• -Wirkstoff: Lamivudinum.
• +Wirkstoffe
• +Lamivudin.
• -Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.
• -Lösung zum Einnehmen: Saccharum (4 g, entspr. 0,4 Brotwerten), Vanillinum, Aromatica, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem pro 20 mL.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 100 mg.
• -Lösung zum Einnehmen zu 5 mg/mL.
• -
• +Filmtabletten:
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
• +Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, synthetisches gelbes Eisenoxid (E 172), Polysorbat 80, synthetisches rotes Eisenoxid (E 172).
• +Gesamtnatriumgehalt: 0,284 mg Natrium pro Filmtablette.
• +Lösung zum Einnehmen:
• +Sucrose 200 mg/mL, Propylenglycol 20 mg/mL, Methyl-p-hydroxybenzoat (E 218) 1,5 mg/mL, Propyl-p-hydroxybenzoat (E 216) 0,18 mg/mL, künstliches Erdbeeraroma (enthält Benzylalkohol), künstliches Bananenaroma (enthält Benzylalkohol), Natriumcitrat, Citronensäure wasserfrei, gereinigtes Wasser.
• +Gesamtnatriumgehalt: 2,94 mg Natrium pro mL.
• +
• +
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre
• -1× täglich 100 ​​mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 ​​mL Lösung zum Einnehmen).
• -Kinder von 2 bis 11 Jahren
• -1× täglich 3 ​mg/kg KG bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 ​​mg.
• -Kinder unter 2 Jahren
• +Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre:
• +1x täglich 100 mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 mL Lösung zum Einnehmen).
• +Kinder von 2 bis 11 Jahren:
• +1x täglich 3 mg/kg KG bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg.
• +Kinder unter 2 Jahren:
• -Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestens 3 ​Monate auseinanderliegen) bei immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin.
• +Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) bei immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin.
• -Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale Behandlungsdauer unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion oder bei Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.​
• -Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die mindestens 3 ​Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.​
• +Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale Behandlungsdauer unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion oder bei Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, darunter auch Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium, weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberdysfunktion nicht in signifikantem Ausmass beeinflusst wird. Auf der Grundlage dieser Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich, ausser wenn diese Dysfunktion von einer Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden.
• +Bei Dosen von weniger als 100 mg sollte die Lösung zum Einnehmen verwendet werden (vgl. Tabelle).
• +Kreatinin-Clearance mL/min Erste Dosis Zeffix-Lösung* Erhaltungsdosis 1x täglich
• +30 bis <50 20 mL (100 mg) 10 mL (50 mg)
• +15 bis <30 20 mL (100 mg) 5 mL (25 mg)
• +5 bis <15 7 mL (35 mg) 3 mL (15 mg)
• +<5 7 mL (35 mg) 2 mL (10 mg)
• +
• +* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg/mL Lamivudin.
• +Daten zeigen, dass bei Hämodialyse-Patienten (≤4 h Dialyse 2-3x/Woche), bei denen bereits eine Anpassung der Initialdosis anhand der Kreatinin-Clearance vorgenommen wurde, keine weitere Dosisreduktion während der Dialyse nötig ist.
• +Obwohl für Kinder und Jugendliche nicht genügend Daten zur Verfügung stehen um spezifische Dosierungsempfehlungen geben zu können, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.
• +Kinder
• +Pädiatrische Patienten, die im ersten Jahr auf die Therapie angesprochen haben, sollten nur 1 Jahr lang behandelt werden. Bei Patienten, die nicht angesprochen haben, kann ein weiteres Jahr therapiert werden. Beim Auftreten von YMDD-Mutanten der HBV-DNS sollte Kontakt mit einem hepatologischen Zentrum aufgenommen und die Therapie abgebrochen werden. Nach Absetzen einer Behandlung mit Zeffix ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Art der Anwendung
• -Kinder
• -Pädiatrische Patienten, die im ersten Jahr auf die Therapie angesprochen haben, sollten nur 1 Jahr lang behandelt werden. Bei Patienten, die nicht angesprochen haben, kann ein weiteres Jahr therapiert werden. Beim Auftreten von YMDD-Mutanten der HBV-DNS sollte Kontakt mit einem hepatologischen Zentrum aufgenommen und die Therapie abgebrochen werden. Nach Absetzen einer Behandlung mit Zeffix ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).​
• -Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ​mL/min reduziert werden.
• -Bei Dosen von weniger als 100 ​​mg sollte die Lösung zum Einnehmen verwendet werden (vgl. Tabelle).
• -Kreatinin-Clearance ​mL/min Erste Dosis Zeffix-Lösung* Erhaltungsdosis 1× täglich
• -30 bis <50 20 ​mL ​(100 ​mg) 10 ​​mL ​(50 ​mg)
• -​15 bis <30 ​20 ​mL ​(100 ​mg) 5 ​​mL ​(25 ​mg)
• -​5 bis <15 7 ​​mL ​(35 ​mg) 3 ​mL ​(15 ​mg)
• -<5 7 ​​mL ​(35 ​mg) 2 ​mL ​(10 ​mg)
• -
• -* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 ​mg/​mL Lamivudin.
• -Daten zeigen, dass bei Hämodialyse-Patienten (≤4 ​h Dialyse 2-3×/Woche), bei denen bereits eine Anpassung der Initialdosis anhand der Kreatinin-Clearance vorgenommen wurde, keine weitere Dosisreduktion während der Dialyse nötig ist.
• -Obwohl für Kinder und Jugendliche nicht genügend Daten zur Verfügung stehen um spezifische Dosierungsempfehlungen geben zu können, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.​
• -Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, darunter auch Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium, weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberdysfunktion nicht in signifikantem Ausmass beeinflusst wird. Auf der Grundlage dieser Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich, ausser wenn diese Dysfunktion von einer Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird.
• -Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei Patienten unter Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte eine Umstellung auf bzw. eine zusätzliche Gabe eines anderen Arzneimittels ohne Kreuzresistenz mit Lamivudin in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch nachweisbar ist (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»; «Klinische Erfahrung»).
• +Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei Patienten unter Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte eine Umstellung auf bzw. eine zusätzliche Gabe eines anderen Arzneimittels ohne Kreuzresistenz mit Lamivudin in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch nachweisbar ist (vgl. „Eigenschaften/Wirkungen»; «Klinische Erfahrung»).
• -Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von Lamivudin (normalerweise 2× täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung einer chronischen Hepatitis angewendet wird.
• +Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von Lamivudin (normalerweise 2 x täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung einer chronischen Hepatitis angewendet wird.
• -Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ​mL/min reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Zum Einsatz von Lamivudin bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva (einschliesslich Onkologika) liegen nur beschränkte Daten vor.
• -Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen (20 ​mL = 100 mg) 4 g Zucker enthält.
• +Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
• +Zum Einsatz von Lamivudin bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva (einschliesslich Onkologika) liegen nur beschränkte Daten vor. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen (20 mL = 100 mg) 4 g Sucrose enthält.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Zeffix Lösung zum Einnehmen nicht anwenden.
• +Hilfsstoffintoleranz
• +Die Lösung zum Einnehmen enthalt Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat. Diese Bestandteile können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• +Natriumgehalt
• +Zeffix Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 2,94 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro mL, entsprechend 58,8 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL. Dies entspricht 2,94% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +Propylenglykol
• +Die Lösung zum Einnehmen enthält 20,06 mg Propylenglykol pro mL.
• +Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zeffix Lösung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann aufgrund des Propylenglykolgehaltes Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die dem Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.
• +Benzylalkohol
• +Die Lösung zum Einnehmen enthält 0.00003 mg Benzylalkohol pro mL entsprechend 0,0006 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL.
• +Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
• +Grosse Mengen an Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern oder Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Trimetoprim/Sulfamethoxazol
• +Trimetoprim/Sulfamethoxazol:
• -Zidovudin
• +Zidovudin:
• -Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin:
• +Wirkung von Zeffix auf andere Arzneimittel
• +In vitro übt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle organischer Anionentransporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) oder P-Glykoprotein (Pgp), das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K oder den organischen Kationentransporter 3 (OCT3) aus. Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
• +Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg, das entspricht dem Dreifachen der bei HBV empfohlenen Höchstdosis) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2 -Substraten auswirkt, ist jedoch gering. Emtricitabin:
• +Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung vom Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Deshalb sollte Lamivudin nicht in Kombination mit Emtricitabin angewendet werden.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Zeffix
• -Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe:
• -In vitro übt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle organischer Anionentransporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) oder P-Glykoprotein (Pgp), das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K oder den organischen Kationentransporter 3 (OCT3) aus. Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
• -Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg, das entspricht dem Dreifachen der bei HBV empfohlenen Höchstdosis) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2 -Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• -Emtricitabin:
• -Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung vom Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Deshalb sollte Lamivudin nicht in Kombination mit Emtricitabin angewendet werden.
• -Fertilität
• -Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.
• -Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.
• -Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (vgl. «Präklinische Daten»).
• +Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (vgl. «Präklinische Daten»).
• +Fertilität
• +Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.
• +
• - Placebo (n= 200) Lamivudin 100 mg (n= 416)
• + Placebo (n=200) Lamivudin 100 mg (n=416)
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Stoffwechsel und Ernährung
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Bei HIV-infizierten Patienten wurden zwar Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) berichtet, jedoch kein Zusammenhang mit der Lamivudin (3TC®)-Behandlung nachgewiesen. Bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied zwischen den Häufigkeiten dieser Ereignisse bei den mit Placebo bzw. mit Zeffix behandelten Patienten beobachtet.
• -Atmungsorgane
• +Bei HIV-infizierten Patienten wurden zwar Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) berichtet, jedoch kein Zusammenhang mit der Lamivudin (3TC)-Behandlung nachgewiesen. Bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied zwischen den Häufigkeiten dieser Ereignisse bei den mit Placebo bzw. mit Zeffix behandelten Patienten beobachtet.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinaltrakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber/Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bei Patienten unter einer Behandlung mit Zeffix wurde im Anschluss an die Therapie häufiger eine Erhöhung der ALT-Werte beobachtet als in der Vergleichsgruppe unter Placebo. Allerdings bestand nach der Behandlung mit Zeffix bzw. Placebo, kein nennenswerter Unterschied bei den klinisch schwerwiegenden Erhöhungen der ALT-Spiegel, begleitend mit Bilirubinspiegel-Erhöhungen und/oder Hinweisen auf Leberinsuffizienz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Haut
• +Bei Patienten unter einer Behandlung mit Zeffix wurde im Anschluss an die Therapie häufiger eine Erhöhung der ALT-Werte beobachtet als in der Vergleichsgruppe unter Placebo. Allerdings bestand nach der Behandlung mit Zeffix bzw. Placebo, kein nennenswerter Unterschied bei den klinisch schwerwiegenden Erhöhungen der ALT-Spiegel, begleitend mit Bilirubinspiegel-Erhöhungen und/oder Hinweisen auf Leberinsuffizienz. (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• -ATC-Code: J05AF05
• +ATC-Code
• +J05AF05
• -Klinische Erfahrung
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2× ULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
• -Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen Studiendauer.
• +Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2xULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
• +Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5-jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen Studiendauer.
• - Patienten (%)
• - Kohorte n= 280 Kohorte n= 58
• -Behandlung
• -Jahr 1-3 (randomisierte Phase) Lamivudin 100 ​mg oder Lamivudin 25 ​mg oder Placebo Lamivudin 100 mg
• + Patienten (%)
• + Kohorte n= 280 Kohorte n= 58
• +Behandlung
• +Jahr 1-3 (randomisierte Phase) Lamivudin 100 mg oder Lamivudin 25 mg oder Placebo Lamivudin 100 mg
• -HBeAg-Serokonversion
• +HBeAg-Serokonversion
• -Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAg-Serokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Varianten und solchen ohne YMDD-HBV-Varianten (91% [20/22] gegenüber 82% [9/11]) sehr ähnlich.
• +Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAg-Serokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Varianten und solchen ohne YMDD-HBV-Varianten (91% (20/22) gegenüber 82% (9/11)) sehr ähnlich.
• -Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr auf 76% – 100% gestiegen.
• -Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36–64%) nach 52 Wochen Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14% – 32%) erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
• -In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNS bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von 13% [12/95] versus 22% [42/191]; p= 0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug 19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine HBeAG-Serokonversion beobachtet.
• +Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr auf 76% - 100% gestiegen.
• +Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36 – 64%) nach 52 Wochen Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14% - 32%) erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
• +In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNS bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von 13% [12/95] versus 22% [42/191]; p=0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug 19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine HBeAG-Serokonversion beobachtet.
• - Lamivudin (24 Monate)3 Lamivudin (36 Monate)4 Kumulative Wirksamkeit Lamivudin (bis 36 Monate)5
• + Lamivudin (24 Monate)3 Lamivudin (36 Monate)4 Kumulative Wirksamkeit Lamivudin (bis 36 Monate)5
• -Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax) wurde 0.5–2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/mL und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei 1.05 ± 0.32 μg/mL. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μg•h/mL und bei 4.3 ± 1.4 μg•h/mL nach der Einzeldosis. Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
• +Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax) wurde 0.5 – 2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/mL und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei 1.05 ± 0.32 μg/mL. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μg•h/mL und bei 4.3 ± 1.4 μg•h/mL nach der Einzeldosis. Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
• -Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 mL/min ist (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder
• -Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5–1 h). Im Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2–11 Jahren von 1× täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μg•h/mL zu einer vergleichbaren Exposition wie sie mit 1× täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.
• +Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 mL/min ist (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5 – 1 h). Im Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2 - 11 Jahren von 1 x täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μg•h/mL zu einer vergleichbaren Exposition wie sie mit 1x täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.
• -Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 60–70× höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Behandlung mit Zeffix kein genotoxisches Risiko für Patienten darstellen sollte.
• +Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 60-70x höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Behandlung mit Zeffix kein genotoxisches Risiko für Patienten darstellen sollte.
• -Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -November 2018.
• +Januar 2020.