• -Filmtabletten à 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Die Filmtabletten sind teilbar.
• +Filmtabletten zu 500 mg, 850 mg (Zierbruchrille), 1000 mg (Zierbruchrille).
• -Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Metfin Filmtabletten können halbiert werden, was die Einnahme für Patienten unter Umständen erleichtert.
• +Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit etwas Wasser eingenommen werden.
• -Die Therapie sollte mit 500–1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5–7 Tage um 500 mg bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3 g) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis beträgt 1,5–2,0 g/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2 g als optimal angesehen wird. Bei höheren Dosen empfiehlt es sich, die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends zu verteilen.
• +Die Therapie sollte mit 500–1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5–7 Tage um 500 mg bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3000 mg) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis beträgt 1500–2000 mg/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2000 mg als optimal angesehen wird. Bei höheren Dosen soll die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends verteilt werden.
• -Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Glitazonen
• +Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
• -Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für Tagesdosen bis 2 g und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metfin sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten 500 oder 850 mg.
• +Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für Tagesdosen bis 2000 mg und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metfin sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten 500 oder 850 mg. Die maximale empfohlene Dosis ist 2000 mg verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen.
• -·Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
• -·akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• +·Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min). Niereninsuffizienz kann zu Metforminakkumulation und zu Laktatazidose führen.
• +·akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z.B. Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• -·akute oder chronische Leiden, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock.
• +·Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -In den bislang bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände, reduziert werden.
• -Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 bis 5 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +In den meisten der bisher bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder zu Hypoxie führen, wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis, Schock. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert. Die vorausgehende Symptomatik einer Laktatazidose ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Metformin abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
• -Nierenfunktion (vgl. auch «Kontraindikationen»)
• -Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose muss Metformin abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
• +Nierenfunktion (vgl. auch Kontraindikationen)
• +Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
• +Kardiale Funktion
• +Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
• -ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metfin auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten und Einzelfälle: <0,01%.
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metfin auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten: <0,01%.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3−5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• +Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• -In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -·Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
• +Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
• -·Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
• +Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
• -·Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
• +Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
• -Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10–16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug –2,4 mmol/l (–42,9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p <0,001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• +Pädiatrie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10–16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug –2,4 mmol/l (–42,9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p <0,001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• -Nach oraler Applikation von Metformin beträgt die Tmax 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50–60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500–2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24–48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nach oraler Applikation von Metformin Filmtabletten beträgt die Tmax 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50–60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500–2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24–48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Metfin 500 Filmtabletten (teilbar): 50. [B]
• -Metfin 850 Filmtabletten (teilbar): 30, 100. [B]
• -Metfin 1000 Filmtabletten (teilbar): 60, 120. [B]
• +Metfin 500: Packung zu 50 Filmtabletten. [B]
• +Metfin 850: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten (Zierbruchrille). [B]
• +Metfin 1000: Packungen zu 60 und 120 Filmtabletten (Zierbruchrille). [B]
• -Oktober 2013.
• +März 2015.