• -Wirkstoff: Brivudin.
• -Hilfsstoffe: Lactose, Excip. pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weisse, runde Tabletten mit Bruchrille zu 125 mg Brivudin.
• +Wirkstoffe
• +Brivudin
• +Hilfsstoffe
• +Lactose, Excip. pro compresso.
• -Brivex darf nicht zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Brivex ist kontraindiziert bei Patienten die kürzlich eine Krebs-Chemotherapie oder eine antimykotische Therapie erhalten haben, derzeit erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen mit Arzneimitteln, die 5-Fluorouracil (5-FU) oder ein Prodrug von 5-Fluorouracil (5-FU) enthalten. Brivex darf deshalb nicht zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet werden (siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen»):
• -·den Prodrugs wie z.B. Capecitabine (Xeloda®), Floxuridin (in der Schweiz nicht zugelassen) Tegafur (in der Schweiz nicht zugelassen),
• +·den Prodrugs wie z.B. Capecitabine (Xeloda®), Floxuridin (in der Schweiz nicht zugelassen), Tegafur (in der Schweiz nicht zugelassen),
• +Die Interaktion zwischen Brivex und Fluoropyrimidinen ist potenziell tödlich.
• +
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Brivex darf nicht zusammen mit den folgenden Substanzen verabreicht werden:
• -5-Fluorouracil inklusive seiner topischen Präparate, den Prodrugs wie z.B. Capecitabine, Floxuridin, und Tegafur, anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin sowie Kombinationspräparaten mit diesen Wirkstoffen. Die Interaktion zwischen Brivudin und diesen Substanzen führt zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität, die lebensbedrohlich ist.
• -Zwischen einer Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivex erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei einer versehentlichen gemeinsamen Verabreichung von 5-Fluorouracil und verwandten Substanzen an Patienten, die mit Brivex behandelt werden, müssen beide Medikamente abgesetzt werden und intensive Schritte zur Reduktion der 5-Fluorouracil-Toxizität unternommen werden. Die sofortige Hospitalisation wird empfohlen und es sollen alle Massnahmen zur Vermeidung einer systemischen Infektion und zur Dehydrierung unternommen werden. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mucositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.
• -Bei topischen Präparaten mit sehr niedrigen 5-Fluorouracil-Konzentrationen, die eine Resorptionsrate von weniger als 0.5% aufweisen (wie Verrumal®), ist es unwahrscheinlich, dass oben beschriebene systemische Komplikationen auftreten. Dennoch wird eine gleichzeitige Behandlung mit z.B. Verrumal und Brivex nicht empfohlen, weil unbekannt ist, ob Brivex die lokale Verträglichkeit von Verrumal ungünstig beeinflusst. Bei grossflächiger Anwendung von Verrumal können bei gleichzeitiger Verabreichung von Brivex erhöhte systemische 5-Fluorouracil-Spiegel nicht ausgeschlossen werden, was bei der Behandlung von benignen Erkrankungen wie Warzen unerwünscht ist.
• -
• +Brivex darf nicht bei Patienten angewendet werden, die kürzlich eine Krebs-Chemotherapie erhalten haben, derzeit erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen mit Arzneimitteln, die 5- Fluorouracil (5-FU) enthalten, einschliesslich seiner topischen Zubereitungen, seiner Prodrugs (z.B. Capecitabin, Tegafur) und Kombinationsarzneimittel, die einen dieser Wirkstoffe oder andere Fluoropyrimidine enthalten (s. auch Rubriken «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Brivex darf nicht bei Patienten angewendet werden, die kürzlich eine antimykotische Therapie mit Flucytosin (einem Prodrug von 5-Fluorouracil) erhalten haben oder derzeit erhalten.
• +Brivex darf auch nicht bei Patienten angewendet werden, die kürzlich eine Behandlung mit niedrigdosierten topischen 5-FU-Arzneimitteln (z.B. Verrumal®, Actikerall®) erhalten haben oder derzeit erhalten.
• +Die Interaktion zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-FU, Tegafur, Flucytosin, usw.) ist potenziell tödlich. Es wurden Todesfälle aufgrund dieser Interaktion berichtet. Daher muss eine Wartezeit von mindestens 4 Wochen zwischen dem Ende der Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln (z.B. Capecitabin, 5-FU, Tegafur, Flucytosin, usw.) eingehalten werden (s. auch Rubriken «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei einer versehentlichen gemeinsamen Verabreichung von 5-Fluorouracil und verwandten Substanzen an Patienten, die mit Brivex behandelt werden, müssen beide Medikamente abgesetzt werden und intensive Schritte zur Reduktion der 5-Fluorouracil-Toxizität unternommen werden: sofortige Einweisung ins Krankenhaus und alle Massnahmen zur Vermeidung einer systemischen Infektion und Dehydrierung. Tox Info Suisse muss so schnell wie möglich kontaktiert werden, um eine geeignete Vorgehensweise gegen die Fluoropyrimidin-Toxizität zu finden. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mucositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.
• -Die Interaktion zwischen Brivudin und 5-Fluorouracil inklusive seiner topischen Präparate, den Prodrugs wie z.B. Capecitabine, Floxuridin und Tegafur, anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin sowie Kombinationspräparaten mit diesen Wirkstoffen führt zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität, die lebensbedrohlich ist. Deshalb ist die Kombination von Brivudin mit diesen Substanzen kontraindiziert.
• +Es wurde eine klinisch signifikante Interaktion (potenziell tödlich) zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-FU, Tegafur, Flucytosin, usw.) beschrieben (siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Diese Interaktion, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich.
• -Zwischen einer Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivex erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer versehentlichen gemeinsamen Verabreichung von 5-FU und verwandten Substanzen müssen die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten Massnahmen ergriffen werden.
• +Dennoch darf Brivex nicht bei Patienten angewendet werden, die kürzlich eine Krebs-Chemotherapie erhalten haben, derzeit erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen mit Arzneimitteln, die 5-Fluorouracil (5-FU) enthalten, einschliesslich seiner topischen Zubereitungen, seiner Prodrugs (z.B. Capecitabin, Tegafur) und Kombinationsarzneimitteln, die einen dieser Wirkstoffe oder andere Fluoropyrimidine enthalten (siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Brivex darf nicht bei Patienten angewendet werden, die kürzlich eine antimykotische Therapie mit Flucytosin (einem Prodrug von 5-Fluorouracil) erhalten haben oder derzeit erhalten.
• +Brivex darf auch nicht bei Patienten angewendet werden, die kürzlich eine Behandlung mit niedrigdosierten topischen 5-FU-Arzneimitteln (z.B. Verrumal, Actikerall) erhalten haben oder derzeit erhalten.
• +Zwischen einer Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin oder anderen 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln einschliesslich Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +Bei einer versehentlichen gemeinsamen Verabreichung von Brivex bei Patienten, die kürzlich Fluoropyrimidine erhalten haben oder derzeit erhalten, müssen beide Arzneimittel abgesetzt und wirkungsvolle Massnahmen zur Verringerung der Toxizität der Fluoropyrimidine ergriffen werden: sofortige Einweisung ins Krankenhaus und alle Massnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und Dehydration. Tox Info Suisse muss so schnell wie möglich kontaktiert werden, um eine geeignete Vorgehensweise gegen die Fluoropyrimidin-Toxizität zu finden (s. Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Brivudin wurde an über 3900 Patienten in klinischen Studien verabreicht. Die schwerste Nebenwirkung, die aber selten auftritt, ist Hepatitis. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist Übelkeit. Zusätzlich treten gelegentlich bis selten Störungen im Nervensystem und psychiatrische Störungen auf. Über Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes wird in der Postmarketing Surveillance berichtet. berichtet.
• -Folgende Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystem, wurden in den Studien mit Brivudin beobachtet (Sehr häufig: ≥1/10, häufig: <1/10-≥1/100, gelegentlich: <1/100-≥1/1000, selten: <1/1000-≥1/10'000, sehr selten: <1/10'000):
• +Brivudin wurde an über 3900 Patienten in klinischen Studien verabreicht. Die schwerste Nebenwirkung, die aber selten auftritt, ist Hepatitis. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist Übelkeit. Zusätzlich treten gelegentlich bis selten Störungen im Nervensystem und psychiatrische Störungen auf. Über Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes wird in der Postmarketing Surveillance berichtet.
• +Folgende Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystem, wurden in den Studien mit Brivudin beobachtet (Sehr häufig: > 1/10, häufig: <1/10 - ≥1/100, gelegentlich: <1/100 - ≥1/1000, selten: <1/1000 - ≥1/10'000, sehr selten: <1/10'000.):
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angststörungen.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angststörungen
• -Gelegentlich: Die folgenden Laborwerte können erhöht sein: BUN.
• +Gelegentlich: Die folgenden Laborwerte können erhöht sein: BUN
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Brivudin kann mit Fluoropyrimidinen interagieren. Diese Interaktion, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich (siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Symptome einer Intoxikation mit Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression (siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AB15, antivirale Mittel
• +ATC-Code
• +J05AB15, antivirale Mittel
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Besonders sensitiv sind klinisch relevante VZV-Stämme; die in-vitro-Hemm-Konzentration (IC50) von Brivudin liegt bei 0,001 µg/ml (0,0003–0,003 µg/ml). Deshalb hemmt Brivudin die in-vitro-Replikation ca. 200- bis 1000fach stärker als Aciclovir und Penciclovir. Brivudin-Plasmakonzentrationen bei Patienten, welche die empfohlene Dosierung von 125 mg einmal täglich erhalten, zeigen maximale Plasmaspiegel (Cssmax) von 1,7 µg/ml (entspricht der 1000fachen in-vitro-IC50) und erreichen minimale Konzentrationen (Cssmin) von 0,06 µg/ml (entspricht nahezu dem 60fachen IC50-Wert). Brivudin zeigt in Bezug auf das floride virale Wachstum einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Innerhalb einer Stunde nach Exposition wird eine 50%ige Hemmung der viralen Replikation erreicht.
• -Der Mechanismus einer Resistenzentwicklung beruht auf dem Fehlen der viralen Thymidinkinase. Allerdings ist bei der auf 7 Tage beschränkten Anwendung von Brivex bei Immunkompetenten (siehe unter «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten») nicht mit einer Resistenzentwicklung zu rechnen. Das Fehlen der viralen Thymidinkinase wird bei der Anwendung von Nukleosidanaloga bei chronischer Therapie und in Verbindung mit Immunsuppression beobachtet (beides sind nicht genehmigte Indikationen für Brivex).
• -Die antivirale Wirksamkeit von Brivudin in vitro spiegelt sich in der klinischen Wirksamkeit wieder, die für die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum letztmaligen Auftreten neuer Bläschen in Vergleichsstudien mit Aciclovir beobachtet wurde: Im Mittel verringerte sich diese Zeit unter Brivudin (13,5 Stunden) gegenüber Aciclovir (18 Stunden) um 25%.
• +Pharmakodynamik
• +Besonders sensitiv sind klinisch relevante VZV-Stämme; die in-vitro-Hemm-Konzentration (IC50) von Brivudin liegt bei 0,001 µg/ml (0,0003 – 0,003 µg/ml). Deshalb hemmt Brivudin die in-vitro-Replikation ca. 200- bis 1000fach stärker als Aciclovir und Penciclovir. Brivudin-Plasmakonzentrationen bei Patienten, welche die empfohlene Dosierung von 125 mg einmal täglich erhalten, zeigen maximale Plasmaspiegel (Cssmax) von 1,7 µg/ml (entspricht der 1000fachen in-vitro-IC50) und erreichen minimale Konzentrationen (Cssmin) von 0,06 µg/ml (entspricht nahezu dem 60fachen IC50-Wert). Brivudin zeigt in Bezug auf das floride virale Wachstum einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Innerhalb einer Stunde nach Exposition wird eine 50%ige Hemmung der viralen Replikation erreicht.
• +Der Mechanismus einer Resistenzentwicklung beruht auf dem Fehlen der viralen Thymidinkinase. Allerdings ist bei der auf 7 Tage beschränkten Anwendung von Brivex bei Immunkompetenten (siehe unter «Indikation / Anwendungsmöglichkeiten») nicht mit einer Resistenzentwicklung zu rechnen. Das Fehlen der viralen Thymidinkinase wird bei der Anwendung von Nukleosidanaloga bei chronischer Therapie und in Verbindung mit Immunsuppression beobachtet (beides sind nicht genehmigte Indikationen für Brivex).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die antivirale Wirksamkeit von Brivudin in vitro spiegelt sich in der klinischen Wirksamkeit wieder, die für die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum letztmaligen Auftreten neuer Bläschen in Vergleichsstudien mit Aciclovir beobachtet wurde: Im Mittel verringerte sich diese Zeit unter Brivudin (13,5 Stunden) gegenüber Aciclovir (18 Stunden) um 25 %.
• -Absorption:
• -Nach Einnahme von Brivex wird Brivudin schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Brivudin liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei etwa 30% der oralen Dosis von Brivex. Mahlzeiten verzögern die Aufnahme von Brivudin nicht signifikant, die aufgenommene Gesamtmenge bleibt jedoch unbeeinflusst. Durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von Brivudin nach einer oralen Dosis von 125 mg liegen im steady state bei 1,7 µg/ml und werden 1 Stunde nach Verabreichung erreicht.
• +Absorption
• +Nach Einnahme von Brivex wird Brivudin schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Brivudin liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei etwa 30 % der oralen Dosis von Brivex. Mahlzeiten verzögern die Aufnahme von Brivudin nicht signifikant, die aufgenommene Gesamtmenge bleibt jedoch unbeeinflusst. Durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von Brivudin nach einer oralen Dosis von 125 mg liegen im steady state bei 1,7 µg/ml und werden 1 Stunde nach Verabreichung erreicht.
• -Distribution:
• -Brivudin hat, wie das grosse Verteilungsvolumen (75 l) zeigt, einen hohen Verteilungsgrad in den Geweben. Brivudin wird zu einem wesentlichen Anteil (>95%) an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus:
• +Distribution
• +Brivudin hat, wie das grosse Verteilungsvolumen (75 l) zeigt, einen hohen Verteilungsgrad in den Geweben. Brivudin wird zu einem wesentlichen Anteil (>95 %) an Plasmaproteine gebunden.
• +Metabolismus
• -Elimination:
• +Elimination
• -Brivudin wird mit dem Urin (65% der verabreichten Dosis) eliminiert, hauptsächlich als Uracilessigsäure und stärker polaren harnstoffähnlichen Verbindungen. Unverändertes Brivudin repräsentiert weniger als 1% der im Urin ausgeschiedenen Brivex-Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Die wesentlichen kinetischen Parameter von Brivudin (AUC, Cmax und terminale Halbwertszeit), die bei Älteren und Patienten mit moderater bzw. schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance im Bereich von 26–50 ml/min/1,73 m2, respektive <25 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A bis B) gemessen wurden, sind vergleichbar mit denen von gesunden Probanden, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.
• +Brivudin wird mit dem Urin (65 % der verabreichten Dosis) eliminiert, hauptsächlich als Uracilessigsäure und stärker polaren harnstoffähnlichen Verbindungen. Unverändertes Brivudin repräsentiert weniger als 1 % der im Urin ausgeschiedenen Brivex-Dosis.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Die wesentlichen kinetischen Parameter von Brivudin (AUC, Cmax und terminale Halbwertszeit), die bei Älteren und Patienten mit moderater bzw. schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance im Bereich von 26 – 50 ml/min/1,73 m2, respektive <25 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A bis B) gemessen wurden, sind vergleichbar mit denen von gesunden Probanden, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.
• -Haltbarkeit:
• +Haltbarkeit
• -Das Präparat darf nicht länger als bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise:
• -Das Arzneimittel nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Präparat darf nicht länger als bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (=Verfall) angegebenen Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Das Arzneimittel nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -55465 (Swissmedic).
• +55465 (Swissmedic)
• -Packung zu 7 Tabletten (A)
• +Packung zu 7 Tabletten (Abgabekategorie A)
• -A. Menarini AG, Zürich.
• +A. Menarini AG, Zürich
• -Juni 2017.
• +Oktober 2020