• -Kapselhülle: 2 mg Retard-Kapsel: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171), Color: E 132, Color: E 172.
• -4 mg Retard-Kapsel: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171), Color: E 132.
• +Kapselhülle:
• +2 mg Retard-Kapsel: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E171), Color: E132, Color: E172.
• +4 mg Retard-Kapsel: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E171), Color: E132.
• -1 Retardkapsel enthält: Tolterodin L-tartrat 2 bzw. 4 mg entsprechend 1,37 mg, bzw. 2,74 mg Tolterodin.
• +1 Retardkapsel enthält: Tolterodin L-tartrat 2 bzw. 4 mg entsprechend 1.37 mg, bzw. 2.74 mg Tolterodin.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, insbesondere bei schwerer Leberinsuffizienz (Leberzirrhose), sollte eine Maximaldosis von 2 mg/Tag nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, insbesondere bei schwerer Leberinsuffizienz (Leberzirrhose), sollte eine Maximaldosis von 2 mg/d nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine Maximaldosis von 2 mg/Tag nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine Maximaldosis von 2 mg/d nicht überschritten werden.
• -Nach oraler Mehrfachverabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 4 mg (therapeutisch) und 8 mg (supratherapeutisch) Tolterodin wurde eine dosisabhängige QTc-Intervall-Verlängerung um durchschnittlich 2,4 bzw. 4,8 ms beobachtet, 9,9 ms bei Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). In klinischen Studien wurde bei einem grossen und repräsentativen Patientenkollektiv in der empfohlenen Dosierung von Tolterodintabletten keine Verlängerung des QT-Intervals festgestellt. Folgenden Patienten muss vor Beginn einer Tolterodin-Therapie besondere Beachtung geschenkt werden: Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, Patienten mit relevanten bereits bestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, die begleitend z.B. Anti-Arrhythmika der Klasse IA und Klasse III oder QT verlängernde Arzneimittel erhalten.
• +Nach oraler Mehrfachverabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 4 mg (therapeutisch) und 8 mg (supratherapeutisch) Tolterodin wurde eine dosisabhängige QTc-Intervall-Verlängerung um durchschnittlich 2.4 bzw. 4.8 ms beobachtet, 9.9 ms bei Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). In klinischen Studien wurde bei einem grossen und repräsentativen Patientenkollektiv in der empfohlenen Dosierung von Tolterodintabletten keine Verlängerung des QT-Intervals festgestellt. Folgenden Patienten muss vor Beginn einer Tolterodin-Therapie besondere Beachtung geschenkt werden: Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, Patienten mit relevanten bereits bestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, die begleitend z.B. Anti-Arrhythmika der Klasse IA und Klasse III oder QT verlängernde Arzneimittel erhalten.
• -Pharmakokinetische Interaktionen sind möglich mit Substanzen, die ebenfalls von CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, bzw. solchen die diese Enzyme inhibieren, wie Fluoxetin. Dieser selektive Serotinwiederaufnahmehemmer bewirkt eine starke Hemmung von CYP2D6. In einer Studie konnte nachgewiesen werden, dass Fluoxetin den Metabolismus von Tolterodin bei «extensiven» Metabolisierern signifikant hemmte, was zu einem 4,8-fachen Anstieg der AUC von Tolterodin bei einer gleichzeitigen Abnahme der AUC des aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten DD01 (vgl. «Pharmakokinetik») um 20% sowie zu einem Abfall der Cmax um 52% führte. Somit gleicht die Pharmakokinetik eines normalerweise «extensiven» Metabolisierers unter Fluoxetin derjenigen eines schlechten Metabolisierers. Jedoch hat die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin nur einen Anstieg um 25% der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem gleich wirksamen 5-Hydroxymethylmetaboliten zur Folge. Somit kommt es zu keiner klinisch relevanten Interaktion, und eine Dosisanpassung erübrigt sich.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Ketokonazol (200 mg/Tag), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führt vor allem bei gleichzeitiger Reduktion der CYP2D6-Aktivität zu einem Anstieg der AUC von Tolterodin. In einer Studie an schlechten Metabolisierern für CYP2D6 (die ca. 5-10% der kaukasischen Bevölkerung ausmachen), kam es zu einem Anstieg der AUC von Tolterodin auf das 2,2-fache. Bei Patienten, welche gleichzeitig CYP3A4-Hemmer wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin und Clarythromycin) oder Antimykotika (z.B. Ketokonazol, Itrakonazol und Miconazol) erhalten, sollte daher eine Tageshöchstdosis von 2 mg nicht überschritten werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen sind möglich mit Substanzen, die ebenfalls von CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, bzw. solchen die diese Enzyme inhibieren, wie Fluoxetin. Dieser selektive Serotinwiederaufnahmehemmer bewirkt eine starke Hemmung von CYP2D6. In einer Studie konnte nachgewiesen werden, dass Fluoxetin den Metabolismus von Tolterodin bei «extensiven» Metabolisierern signifikant hemmte, was zu einem 4.8-fachen Anstieg der AUC von Tolterodin bei einer gleichzeitigen Abnahme der AUC des aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten DD01 (vgl. «Pharmakokinetik») um 20% sowie zu einem Abfall der Cmax um 52% führte. Somit gleicht die Pharmakokinetik eines normalerweise «extensiven» Metabolisierers unter Fluoxetin derjenigen eines schlechten Metabolisierers. Jedoch hat die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin nur einen Anstieg um 25% der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem gleich wirksamen 5-Hydroxymethylmetaboliten zur Folge. Somit kommt es zu keiner klinisch relevanten Interaktion, und eine Dosisanpassung erübrigt sich.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit Ketokonazol (200 mg/d), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führt vor allem bei gleichzeitiger Reduktion der CYP2D6-Aktivität zu einem Anstieg der AUC von Tolterodin. In einer Studie an schlechten Metabolisierern für CYP2D6 (die ca. 5-10% der kaukasischen Bevölkerung ausmachen), kam es zu einem Anstieg der AUC von Tolterodin auf das 2.2-fache. Bei Patienten, welche gleichzeitig CYP3A4-Hemmer wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin und Clarythromycin) oder Antimykotika (z.B. Ketokonazol, Itrakonazol und Miconazol) erhalten, sollte daher eine Tageshöchstdosis von 2 mg nicht überschritten werden.
• -Immunsystem: Selten Anaphylaktoide Reaktionen.
• -Nervensystem: Sehr häufig Mundtrockenheit (23,4%).
• - Häufig Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Schwindel.
• - Selten Verwirrtheit.
• -Augen: Häufig Sehstörungen inkl. Akkomodationsstörungen, Xerophthalmie.
• -Herz und Gefässe: Selten Tachykardie.
• -Atmungsorgane: Häufig Sinusitis.
• -Gastrointestinale Störungen: Häufig Flatulenz, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Obstipation.
• - Selten gastroösophagealer Reflux.
• -Haut: Häufig Trockene Haut, Hautrötungen, periphere Ődeme.
• -Nieren und Harnwege: Häufig Dysurie.
• - Selten Harnretention.
• +Immunsystem: selten Anaphylaktoide Reaktionen.
• +Nervensystem: sehr häufig Mundtrockenheit (23.4%).
• + häufig Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Schwindel.
• + selten Verwirrtheit.
• +Augen: häufig Sehstörungen inkl. Akkomodationsstörungen, Xerophthalmie.
• +Herz und Gefässe: selten Tachykardie.
• +Atmungsorgane: häufig Sinusitis.
• +Gastrointestinale Störungen: häufig Flatulenz, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Obstipation.
• + selten gastroösophagealer Reflux.
• +Haut: häufig Trockene Haut, Hautrötungen, periphere Ődeme.
• +Nieren und Harnwege: häufig Dysurie.
• + selten Harnretention.
• -Eine Einzeldosis von 12,8 mg Tolterodin L-Tartrat wurde als höchste Dosis gesunden Probanden verabreicht und führte zu Akkomodationsstörungen und Miktionsschwierigkeiten.
• +Eine Einzeldosis von 12.8 mg Tolterodin L-Tartrat wurde als höchste Dosis gesunden Probanden verabreicht und führte zu Akkomodationsstörungen und Miktionsschwierigkeiten.
• -Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.
• +Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3.7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.
• -Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei Ndealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei. Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h. Die Halbwertszeit für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt ca. 6 Stunden. Bei schlechten Metabolisierern ist die Halbwertszeit für Tolterodin verlängert (11 Stunden) und die Clearance reduziert. Bei diesen Patienten wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.
• +Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei. Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h. Die Halbwertszeit für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt ca. 6 Stunden. Bei schlechten Metabolisierern ist die Halbwertszeit für Tolterodin verlängert (11 Stunden) und die Clearance reduziert. Bei diesen Patienten wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zu jüngeren Patienten beobachtet.
• +Ältere Patienten: Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zu jüngeren Patienten beobachtet.
• -Pfizer AG, Zürich.
• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• -LPD 29AUG08
• +LLD V001