• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• -In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nichtpegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Positive Prognose von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• +Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Positive Prognose von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• -Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Therapie mit Pegasys eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.
• +Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cottonwool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Therapie mit Pegasys eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.
• -Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während der Therapie mit Pegasys pulmonale Störungen wie Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung und Pneumonitis, mit möglicher Todesfolge, beschrieben. Bei Nachweis persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während der Therapie mit Pegasys pulmonale Störungen wie Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie und Pneumonitis, mit möglicher Todesfolge, beschrieben. Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Interferon muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.
• +Bei Nachweis persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score > 6) eng monitoriert werden (siehe „Kontraindikationen“). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
• +HCV-HIVkoinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score > 6) eng monitoriert werden (siehe „Kontraindikationen“). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
• -Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:
• +Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:
• -HCV/HIV-koinfizierte Patienten
• -Bei 47 HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin) einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-Plasmaexposition zu haben.
• +HCV/HIVkoinfizierte Patienten
• +Bei 47 HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin) einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-Plasmaexposition zu haben.
• -HCV/HIV-koinfizierte Patienten
• -Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
• +HCV/HIVkoinfizierte Patienten
• +Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
• -Selten: systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
• +Selten: systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, thrombotischthrombozytopenische Purpura.
• +Einzelfälle: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Pulmonale arterielle Hypertonie
• +Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon.
• +
• -Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
• +Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
• -Laborwerte bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten
• -Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
• +Laborwerte bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten
• +Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
• -Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Human-alfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40'000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.
• +Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Humanalfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40'000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.
• -Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIV-koinfizierten Patienten teil.
• +Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIVkoinfizierten Patienten teil.
• -Tabelle 7: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit - Intent-to-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung
• +Tabelle 7: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit - Intentto-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung
• -HCV/HIV-koinfizierte Patienten
• -In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
• +HCV/HIVkoinfizierte Patienten
• +In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIVkoinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
• -Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 135 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
• -Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 180 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 135 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 180 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
• -Oktober 2020
• +Dezember 2023