• -BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n=22) versus Placebo (n=11) verglichen wurde.
• +BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n = 22) versus Placebo (n = 11) verglichen wurde.
• -Dieses Arzneimittel enthält 3.7 mg Aspartam pro dispergierbarer Tablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin.
• +Dieses Arzneimittel enthält 3,7 mg Aspartam pro dispergierbarer Tablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0.36 mg Benzylalkohol pro dispergierbarer Tablette. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,36 mg Benzylalkohol pro dispergierbarer Tablette. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer wird nicht empfohlen.
• -Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Tracleer während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
• +Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Tracleer während 6 Tagen und Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
• -Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• +Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9,5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• -Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potentielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.
• +Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potenzielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0.5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11.5% vs 9.8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13.2% vs 10.9%), veränderte Leberwerte (10.9% vs 4.6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9.9% vs 4.9%).
• -Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11,5% vs. 9,8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2% vs. 10,9%), veränderte Leberwerte (10,9% vs. 4,6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9% vs. 4,9%).
• +Die Nebenwirkungen werden unter Systemorganklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Organklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Anämie, erniedrigtes Hämoglobin
• -Erkrankungen des Immunsystems häufig Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)1
• +nicht bekannt Anämie, die eine Erythrozytentransfusion erfordet.
• +Erkrankungen des Immunsystems häufig Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Pruritus und Ausschlag)1
• -Gefässerkrankungen häufig Flush-Symptomatik, Hypotonie3
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig Verstopfte Nase
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Gastroösophagealer Reflux, Durchfall
• -Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig Veränderte Leberfunktionswerte
• +Gefässerkrankungen häufig Flush-, Hypotonie3
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig Nasenverstopfung
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Gastroösophageale Refluxerkrankung, Diarrhö
• +Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig anomaler Leberfunktionstest
• -Selten Leberzirrhose, Leberversagen
• +selten Leberzirrhose, Leberversagen, autoimmune Hepatitis
• -In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2.4% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
• +In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2,4% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO-Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
• -Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p= 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p= 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
• +Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
• -Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert - im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6 Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p = 0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• -Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p = 0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs 13.2% Placebo, p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).
• -In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n=37) oder Placebo (n=17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p=0,0079).
• -Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.
• -Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug - 3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
• -In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24.4 ± 2.0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).
• +Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert - im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p = 0,0015).
• +In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6 Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62,5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n = 93), oder Placebo (n = 92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n = 156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n = 29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22,6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0,0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13,8 m (p = 0,0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• +Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77,3%, p = 0,0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3,4% Bosentan vs. 13,2% Placebo, p = 0,0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0,05).
• +In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO-Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n = 37) oder Placebo (n = 17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079).
• +Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO-Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO-Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.
• +Langzeitdaten zur PAH, der WHO-Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug -3,7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
• +In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24,4 ± 2,0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).
• -Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (N= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (N= 4 Patienten, 21%).
• +Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO-Klasse II (n = 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21%).
• -In einer offenen Studie mit Bosentan als dispergierbare Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n=33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n=31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• +In einer offenen Studie mit Bosentan als dispergierbare Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n = 33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n = 31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• -Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n= 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.
• +Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n = 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt, falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
• -Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p=0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p=0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.
• +Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p = 0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.
• -In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• +In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Februar 2024
• +Juni 2025