• -Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Protopic enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.
• +Protopic enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten war eine längere systemische Exposition zur Steigerung der Immunsuppression nach systemischer Anwendung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und maligne Hautveränderungen zu entwickeln. Bei mit Protopic behandelten Patienten mit atopischer Dermatitis wurden keine signifikanten systemischen Tacrolimus-Konzentrationen gefunden. Die Rolle der lokalen Immunsuppression ist nicht bekannt. Basierend auf Langzeitstudien-Ergebnissen und Erfahrungen wurde kein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Protopic und der Entwicklung maligner Veränderungen bestätigt, jedoch ist keine abschliessende Konklusion möglich. Es wird empfohlen, Protopic in der niedrigsten Dosierungsstärke und geringster Häufigkeit für die kürzeste erforderliche Dauer anzuwenden, entsprechend der ärztlichen Beurteilung aufgrund des klinischen Befunds des Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Protopic) behandelt wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.
• -Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Protopic bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic nicht erwiesen.
• +Nach topischer Anwendung von Protopic bei Patienten mit atopischer Dermatitis ist die systemische Exposition gering oder nicht gegeben (siehe «Pharmakokinetik»). Allerdings ist die Anwendung von Protopic bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic nicht erwiesen.
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• -Protopic ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• -Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Protopic beurteilt werden.
• +Protopic ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption). Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Protopic beurteilt werden.
• -Impfungen: siehe «Interaktionen».
• +Impfungen
• +Siehe «Interaktionen».
• -Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während der Behandlung mit Protopic nicht zu stillen.
• +Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obwohl klinische Daten zeigen, dass die systemische Exposition durch die Anwendung von Tacrolimus-Salbe gering ist, wird das Stillen während der Behandlung mit Protopic nicht empfohlen (siehe «Präklinische Daten») und die Patientin sollte angewiesen werden, Protopic während der Stillzeit nicht an der Brust anzuwenden.
• -«gelegentlich (>1/1'000<1/100)
• +«gelegentlich» (>1/1'000<1/100)
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpes-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*
• +Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpes-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nicht bekannt: Rosaceea.
• +Nicht bekannt: Rosacea.
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle
• +Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• -Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen, anderen Lymphom-Formen und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus-Salbe anwendeten, berichtet. Die Gesamterfahrung aus klinischen Studien, Daten aus grossen Sicherheitsstudien nach der Zulassung und der Überwachung nach Inverkehrbringen haben jedoch weder einen kausalen Zusammenhang zwischen der topischen Anwendung von Tacrolimus und Malignitäten gezeigt, noch konnte dieser sicher ausgeschlossen werden.
• -In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic 0.03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe / 0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• -Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97.3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94.8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6.2%, 2.8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• +In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic 0,03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe/0,1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• +Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97,3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94,8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6,2%, 2,8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• -Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Protopic niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• +Untersuchungen an gesunden Probanden und Patienten mit atopischer Dermatitis zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Protopic niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• -Bei den meisten Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer ein- oder mehrmaligen Applikation von Protopic (0,03-0,1%) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je grösser die behandelten Bereiche sind.
• +Bei Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer oder mehrmaliger Applikation von Protopic (0,03-0,1%) behandelt wurden, war die Mehrheit der Blutspiegel-Proben unter 1,0 ng/ml und bei 20-31% waren sie unter der Bestimmungsgrenze von 0,025 ng/ml. Bei diesen Patienten, die eine messbare Tacrolimus-Konzentration aufwiesen, war die systemische Exposition nur vorübergehend und nahm mit der Heilung der geschädigten atopischen Haut ab. Es wurde festgestellt, dass die systemische Verfügbarkeit zunimmt, je grösser die behandelten Bereiche sind.
• -Bei Patienten, die über längere Zeit (bis zu einem Jahr) mit Tacrolimus Salbe behandelt wurden, wurde keine systemische Akkumulation festgestellt.
• +Bei Patienten, die über längere Zeit (bis zu einem Jahr) mit Tacrolimus Salbe behandelt wurden, wurde keine systemische Akkumulation festgestellt. In der Regel liegen die mittleren maximalen Blutkonzentrationen von Tacrolimus nach topischer Anwendung in der Regel unter 1,0 ng/ml, während die Zielkonzentrationen für die systemische Immunsuppression bei Transplantationspatienten, die oral oralem Tacrolimus erhalten 5–20 ng/ml betragen.
• -Weitere Daten
• -In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.
• -LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Regensdorf ZH
• +LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten
• +Domizil: Zürich
• -Oktober 2021
• +März 2023