• -Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), Carnauba-Wachs, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Glycerintriacetat, Farbstoffe: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) und Indigocarmin (E132).
• +Jede 30 mg ARCOXIA Tablette beinhaltet:
• +Tablettenkern:
• +Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (2 mg beinhaltet maximal 0.23 mg Natrium) und Magnesiumstearat.
• +Tablettenüberzug:
• +1.4 mg Lactose Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Glycerintriacetat, Indigocarmin (E132), gelbes Eisenoxid (E172) und Carnauba-Wachs.
• +Jede 60 mg ARCOXIA Tablette beinhaltet:
• +Tablettenkern:
• +Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (4 mg beinhaltet maximal 0.47 mg Natrium) und Magnesiumstearat.
• +Tablettenüberzug:
• +2.8 mg Lactose Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Glycerintriacetat, Indigocarmin (E132), gelbes Eisenoxid (E172) und Carnauba-Wachs.
• -Arcoxia sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit Arcoxia mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Arcoxia wird oral eingenommen. Arcoxia kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• +ARCOXIA sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit ARCOXIA mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +ARCOXIA wird oral eingenommen. ARCOXIA kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 30mg einmal täglich. Wenn bei einzelnen Patienten eine ungenügende Symptomlinderung erzielt wird, kann eine Dosis von 60mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Falls damit auch kein erhöhter therapeutischer Nutzen erreicht wird, sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• -Ältere Patienten, Geschlecht und Rasse
• +Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Wenn bei einzelnen Patienten eine ungenügende Symptomlinderung erzielt wird, kann eine Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Falls damit auch kein erhöhter therapeutischer Nutzen erreicht wird, sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) soll eine Tagesdosis von 60 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) soll die Dosis reduziert werden; eine Dosis von 60 mg jeden zweiten Tag soll nicht überschritten werden, eine Dosis von 30 mg täglich kann in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen Erfahrungen oder pharmakokinetische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollte wegen den potenziellen pharmakodynamischen Auswirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und die Nierenfunktion überwacht werden. Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min ist kontraindiziert.
• +Ältere Patienten
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) soll eine Tagesdosis von 60mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) soll die Dosis reduziert werden; eine Dosis von 60mg jeden zweiten Tag soll nicht überschritten werden, eine Dosis von 30mg täglich kann in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen Erfahrungen oder pharmakokinetische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50ml/min sollte wegen den potenziellen pharmakodynamischen Auswirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und die Nierenfunktion überwacht werden. Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30ml/min ist kontraindiziert.
• -Anwendung bei Kindern
• -Arcoxia ist zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.
• +Kinder und Jugendliche
• +ARCOXIA ist zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.
• -Arcoxia ist kontraindiziert
• +ARCOXIA ist kontraindiziert
• -·bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min);
• +·bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);
• -Zusätzlich für Arcoxia
• +Zusätzlich für ARCOXIA
• -Bei Patienten mit erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Arcoxia mit Vorsicht einzuleiten. Es wird empfohlen, die Patienten vor Beginn der Therapie mit Arcoxia zu rehydrieren.
• -Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei einigen Patienten unter Arcoxia Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens von Flüssigkeitseinlagerungen, Ödemen und Hypertonie ist zu berücksichtigen, wenn Etoricoxib bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen, Hypertonie oder Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Etoricoxib, können mit dem Neuauftreten oder Wiederauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Sicherheit»). Etoricoxib kann besonders bei hohen Dosen mit vermehrter und schwererer Hypertonie als einige andere NSAR und COX-2-Hemmer in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund sollte dem Blutdruck-Monitoring während der Therapie mit Etoricoxib spezielle Aufmerksamkeit zukommen. Wenn der Blutdruck stark steigt, sollte eine Therapieänderung erwogen werden.
• +Bei Patienten mit erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit ARCOXIA mit Vorsicht einzuleiten. Es wird empfohlen, die Patienten vor Beginn der Therapie mit ARCOXIA zu rehydrieren.
• +Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei einigen Patienten unter ARCOXIA Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens von Flüssigkeitseinlagerungen, Ödemen und Hypertonie ist zu berücksichtigen, wenn Etoricoxib bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen, Hypertonie oder Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Etoricoxib, können mit dem Neuauftreten oder Wiederauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Sicherheit»). Etoricoxib kann besonders bei hohen Dosen mit vermehrter und schwererer Hypertonie als einige andere NSAR und COX-2-Hemmer in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund sollte dem Blutdruck-Monitoring während der Therapie mit Etoricoxib spezielle Aufmerksamkeit zukommen. Wenn der Blutdruck stark steigt, sollte eine Therapieänderung erwogen werden.
• -Bei ca. 1% der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30mg, 60mg und 90mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.
• -Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei pathologischen Leberfunktionswerten muss der Verlauf kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes), sollte Arcoxia abgesetzt werden.
• +Bei ca. 1% der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.
• +Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei pathologischen Leberfunktionswerten muss der Verlauf kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes), sollte ARCOXIA abgesetzt werden.
• -Etoricoxib kann Fieber, ein Infektionssymptom, maskieren. Der Arzt bzw. die Ärztin sollte sich dessen bewusst sein, wenn Arcoxia bei Patienten verwendet wird, die wegen einer Infektion behandelt werden.
• +Etoricoxib kann Fieber, ein Infektionssymptom, maskieren. Der Arzt bzw. die Ärztin sollte sich dessen bewusst sein, wenn ARCOXIA bei Patienten verwendet wird, die wegen einer Infektion behandelt werden.
• -Die Pharmakokinetik bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten ist vergleichbar. Bei älteren Patienten wurde in klinischen Studien eine höhere Inzidenz für unerwünschte Wirkungen beobachtet, die relativen Unterschiede zwischen der Etoricoxib- und den Kontrollgruppen war vergleichbar für ältere und jüngere Patienten. Eine grössere Empfindlichkeit kann bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Laktose-Menge in jeder Filmtablette (weniger als 3mg) ist wahrscheinlich zu gering, um spezifische Symptome einer Laktose-Intoleranz auszulösen.
• +Die Pharmakokinetik bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten ist vergleichbar. Bei älteren Patienten wurde in klinischen Studien eine höhere Inzidenz für unerwünschte Wirkungen beobachtet, die relativen Unterschiede zwischen der Etoricoxib- und den Kontrollgruppen war vergleichbar für ältere und jüngere Patienten. Eine grössere Empfindlichkeit kann bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• +Die Laktose-Menge in jeder Filmtablette (weniger als 3 mg) ist wahrscheinlich zu gering, um spezifische Symptome einer Laktose-Intoleranz auszulösen.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse.
• +Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib.
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Eine sorgfältige Überwachung der Antikoagulation ist bei Comedikation bzw. nach Absetzen von Arcoxia erforderlich, da bei gleichzeitiger Therapie mit einer erhöhten pharmakodynamischen Wirkung (Verlängerung der Prothrombinzeit) der oralen Antikoagulation gerechnet werden muss.
• -Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. In Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten kann das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion und einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Diese Wechselwirkungen sollten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet werden. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• -Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus mit Etoricoxib wurde nicht untersucht; jedoch kann die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit NSAR die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Etoricoxib zusammen mit einer von beiden Substanzen angewendet wird.
• +Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoricoxib
• +Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro-Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.
• +Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60 mg Etoricoxib (43%ige Vergrösserung der AUC).
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden
• +Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
• -Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60mg, 90mg oder 120mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5-20mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60mg und 90mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28% und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13%. Eine entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.
• -Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35µg Ethinylestradiol (EE) und 0,5-1mg Norethindron erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 37%. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 50-60%. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z.B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientinnen).
• -Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625mg PremarinTM, ein in USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von unkonjugiertem Estron (41%), Equilin (76%) und 17-β-Estradiol (22%). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30mg und 60mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120mg auf die Exposition (AUC0-24h) dieser Estrogen-Bestandteile von PremarinTM lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von PremarinTM allein von 0,625mg auf 1,25mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen PremarinTM wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzentrationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem grösseren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie führen kann.
• +Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5-20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28% und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13%. Eine entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.
• +Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60 mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 0,5-1 mg Norethindron erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 37%. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 50-60%. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z.B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientinnen).
• +Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg PremarinTM, ein in USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von unkonjugiertem Estron (41%), Equilin (76%) und 17-β-Estradiol (22%). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30 mg und 60 mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0-24h) dieser Estrogen-Bestandteile von PremarinTM lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von PremarinTM allein von 0,625 mg auf 1,25 mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen PremarinTM wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzentrationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem grösseren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie führen kann.
• -Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0-24h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33%). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
• +Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0-24h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33%). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
• -Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoricoxib
• -Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro-Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.
• -Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60mg Etoricoxib (43%ige Vergrösserung der AUC).
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden
• -Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
• +Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib.
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Eine sorgfältige Überwachung der Antikoagulation ist bei Comedikation bzw. nach Absetzen von ARCOXIA erforderlich, da bei gleichzeitiger Therapie mit einer erhöhten pharmakodynamischen Wirkung (Verlängerung der Prothrombinzeit) der oralen Antikoagulation gerechnet werden muss.
• +Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. In Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten kann das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion und einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Diese Wechselwirkungen sollten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet werden. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• +Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus mit Etoricoxib wurde nicht untersucht; jedoch kann die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit NSAR die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Etoricoxib zusammen mit einer von beiden Substanzen angewendet wird.
• -Fertilität
• -Die Anwendung von Arcoxia kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Arcoxia in Betracht gezogen werden.
• -Einige NSAR treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber darf Arcoxia deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.
• -
• +Einige NSAR treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber darf ARCOXIA deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.
• +Fertilität
• +Die Anwendung von ARCOXIA kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von ARCOXIA in Betracht gezogen werden.
• -Es gibt keinen Hinweis dafür, dass Arcoxia die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
• +Es gibt keinen Hinweis dafür, dass ARCOXIA die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30mg, 60mg oder 90mg erhielten oder im MEDAL Studienprogramm, häufiger als unter Plazebo beobachtet, oder nach Markteinführung berichtet:
• -(Sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1000, <1/100], selten [≥1/10'000, <1/1000], sehr selten [<1/10'000], unbekannt [kann nicht aus den bestehenden Daten abgeschätzt werden]).
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg erhielten oder im MEDAL Studienprogramm, häufiger als unter Plazebo beobachtet, oder nach Markteinführung berichtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +(Sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1000, <1/100], selten [≥1/10'000, <1/1000], sehr selten [<1/10'000], «nicht bekannt» [kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden]).
• -Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Schock.
• +Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Schock.
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Gefaesserkrankungen
• +Gefässerkrankungen
• +* Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien, wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1% pro Jahr übersteigt (gelegentlich).
• -* Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien, wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1% pro Jahr übersteigt (gelegentlich).
• -In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter Arcoxia in Dosen bis zu 150mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandinsynthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.
• +In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter ARCOXIA in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandinsynthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.
• -Wirksamkeit
• -Arthrose-Patienten zeigten unter Behandlung mit Etoricoxib signifikante Besserungen hinsichtlich Schmerzbewertung, Entzündungen und Beweglichkeit. Zwei randomisierte Doppelblindstudien mit einer Dauer bis zu 52 Wochen wurden bei ca. 1000 Patienten mit Arthrose an Hüfte und Knie durchgeführt; Arthrose der Hand wurde ebenfalls bei 21% der Patienten untersucht. In beiden Studien zeigte Etoricoxib 60mg einmal täglich in einer 12-wöchigen Untersuchungsphase gegenüber Plazebo bessere Wirksamkeit und in einer bis zu 52-wöchigen Untersuchungsphase vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500mg zweimal täglich.
• -In 4 weiteren Studien mit 913 Patienten war Etoricoxib 30mg einmal täglich besser wirksam als Plazebo über die ersten 12 Wochen Behandlungsperiode (bei gleichen Bewertungskriterien wie in den oben beschriebenen Studien). In zwei dieser Studien war Etoricoxib 30mg einmal täglich vergleichbar mit 2400mg Ibuprofen täglich (800mg dreimal täglich) über 12 Wochen, in den anderen beiden vergleichbar mit 200mg Celecoxib einmal täglich über 12 und 26 Wochen.
• +Arthrose-Patienten zeigten unter Behandlung mit Etoricoxib signifikante Besserungen hinsichtlich Schmerzbewertung, Entzündungen und Beweglichkeit. Zwei randomisierte Doppelblindstudien mit einer Dauer bis zu 52 Wochen wurden bei ca. 1000 Patienten mit Arthrose an Hüfte und Knie durchgeführt; Arthrose der Hand wurde ebenfalls bei 21% der Patienten untersucht. In beiden Studien zeigte Etoricoxib 60 mg einmal täglich in einer 12-wöchigen Untersuchungsphase gegenüber Plazebo bessere Wirksamkeit und in einer bis zu 52-wöchigen Untersuchungsphase vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.
• +In 4 weiteren Studien mit 913 Patienten war Etoricoxib 30 mg einmal täglich besser wirksam als Plazebo über die ersten 12 Wochen Behandlungsperiode (bei gleichen Bewertungskriterien wie in den oben beschriebenen Studien). In zwei dieser Studien war Etoricoxib 30 mg einmal täglich vergleichbar mit 2400 mg Ibuprofen täglich (800 mg dreimal täglich) über 12 Wochen, in den anderen beiden vergleichbar mit 200 mg Celecoxib einmal täglich über 12 und 26 Wochen.
• -Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17'804 Arthrosepatienten und 5700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60mg (Arthrose) oder 90mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.
• -Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7111 Arthrosepatienten mit Etoricoxib 90mg pro Tag (das 1,5 bis 3,0fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90mg pro Tag oder Diclofenac 150mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, median 24 Monate) behandelt.
• +Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17'804 Arthrosepatienten und 5700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.
• +Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7111 Arthrosepatienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5 bis 3,0fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, median 24 Monate) behandelt.
• -Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d.h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschliesslich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60mg oder 90mg und Diclofenac 150mg vergleichbar.
• +Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d.h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschliesslich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar.
• -Ca. 50% der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60mg und Diclofenac 150mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90mg als unter Diclofenac 150mg (statistisch signifikant für 90mg Etoricoxib vs. 150mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung oder notärztlicher Betreuung) war nichtsignifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90mg, nicht aber für Etoricoxib 60mg).
• +Ca. 50% der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90mg als unter Diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung oder notärztlicher Betreuung) war nichtsignifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).
• -In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60mg oder 90mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6% für Hypertonie, bis zu 1,9% für Ödeme und bis zu 1,1% für dekompensierte Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90mg als unter Etoricoxib 60mg beobachtet wurden.
• +In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6% für Hypertonie, bis zu 1,9% für Ödeme und bis zu 1,1% für dekompensierte Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.
• -In anderen Studien ausserhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥60mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥60mg, Plazebo oder NSAR (ausser Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.
• +In anderen Studien ausserhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥60 mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥60 mg, Plazebo oder NSAR (ausser Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.
• -In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.
• +In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90mg), Celecoxib (200mg zweimal täglich), Naproxen (500mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktionsparameter. Die Studienteilnehmer waren 60-85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7mmHg, Celecoxib 2,4mmHg, Naproxen 3,6mmHg).
• +Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktionsparameter. Die Studienteilnehmer waren 60-85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6mmHg).
• -Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax=3,6µg/ml) wird nach einer Gabe von 120mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Das geometrische Mittel der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve (AUC0-24h) beträgt 37.8µg•h/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist im gesamten klinischen Dosierungsbereich linear.
• -Eine standardisierte Mahlzeit hatte keinen bedeutenden Effekt auf das Ausmass der Resorption einer Dosis von 120mg Etoricoxib. In klinischen Studien wurde Etoricoxib unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.
• +Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax=3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Das geometrische Mittel der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve (AUC0-24h) beträgt 37.8 µg•h/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist im gesamten klinischen Dosierungsbereich linear.
• +Eine standardisierte Mahlzeit hatte keinen bedeutenden Effekt auf das Ausmass der Resorption einer Dosis von 120 mg Etoricoxib. In klinischen Studien wurde Etoricoxib unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.
• -Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05-5µg/ml zu ca. 92% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.
• +Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05-5 µg/ml zu ca. 92% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.
• -Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% in den Fäces wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2% wurden unverändert wiedergefunden.
• -Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschliesslich über Metabolisierung gefolgt von renaler Exkretion. Steady-State-Konzentationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25mg-Dosis.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• +Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25 mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% in den Fäces wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2% wurden unverändert wiedergefunden.
• +Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschliesslich über Metabolisierung gefolgt von renaler Exkretion. Steady-State-Konzentationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120 mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50 ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25 mg-Dosis.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16% grösser als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsschema. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9), die jeden zweiten Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener gesunder Probanden, die 60 mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30 mg Etoricoxib wurde in dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib bei Patienten mit mässiger (Clcrea 50-30 ml/min/1,73m2) bis schwerer (Clcrea <30 ml/min/1,73m2) Niereninsuffizienz oder hämodialysierten Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16% grösser als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsschema. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9), die jeden zweiten Tag 60mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener gesunder Probanden, die 60mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30mg Etoricoxib wurde in dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120mg Etoricoxib bei Patienten mit mässiger (Clcrea 50-30ml/min/1,73m2) bis schwerer (Clcrea <30ml/min/1,73m2) Niereninsuffizienz oder hämodialysierten Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder
• +Kinder und Jugendliche
• -In einer Pharmakokinetik-Studie (n=16) an Jugendlichen (12-17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht 40-60kg unter Etoricoxib 60mg einmal täglich und bei denen mit einem Körpergewicht über 60kg unter Etoricoxib 90mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik von Erwachsenen unter Etoricoxib 90mg einmal täglich. Sicherheit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern»).
• +In einer Pharmakokinetik-Studie (n=16) an Jugendlichen (12-17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht 40-60 kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich und bei denen mit einem Körpergewicht über 60kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik von Erwachsenen unter Etoricoxib 90mg einmal täglich. Sicherheit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Kinder und Jugendliche»).
• -In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib weder als genotoxisch noch als mutagen. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht karzinogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre des über 6fachen der täglichen therapeutischen Humandosis [90mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre und thyroidfollikuläre Zelladenome. Tumore dieser Art sind eine speziesspezifische Folge der hepatischen CYP-Enzyminduktion bei Ratten. Diese Ergebnisse entsprechen Beobachtungen bei anderen Wirkstoffen, die mit einer solchen Induktion in Zusammenhang stehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP-Enzyminduktion durch Etoricoxib festgestellt.
• +In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib weder als genotoxisch noch als mutagen. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht karzinogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre des über 6fachen der täglichen therapeutischen Humandosis [90 mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre und thyroidfollikuläre Zelladenome. Tumore dieser Art sind eine speziesspezifische Folge der hepatischen CYP-Enzyminduktion bei Ratten. Diese Ergebnisse entsprechen Beobachtungen bei anderen Wirkstoffen, die mit einer solchen Induktion in Zusammenhang stehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP-Enzyminduktion durch Etoricoxib festgestellt.
• -Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen von 15mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5fachen der täglichen Humandosis [90mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungsbedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbedingten äusserlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 1,5fachen der Humanexposition waren (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5fachen der täglichen Humandosis [90 mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungsbedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbedingten äusserlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 1,5fachen der Humanexposition waren (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Arcoxia darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +ARCOXIA darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kinder aufbewahren.
• -Filmtabletten nicht über 30°C lagern.
• -
• +Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Arcoxia 30mg: 28 Filmtabletten [B]
• -Arcoxia 60mg: 7 und 28 Filmtabletten [B]
• +ARCOXIA 30 mg: 28 Filmtabletten [B]
• +ARCOXIA 60 mg: 7 und 28 Filmtabletten [B]
• -Organon GmbH, Luzern
• +Organon GmbH
• +Luzern
• +OG-0663-HMV4/-RCN-100003204
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