• -Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter:
• -http://www.tbinfo.ch/index.aspx?PID=31.3.6.582.0.0.0.582.1.N.0.Y.0.0.0.0 oder
• -http://www.tbinfo.ch (Onlineberatung → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit bzw.
• -http://www.who.int/docstore/gtb/publications/ttgnp/PDF/2003.313.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder
• -http://www.stoptb.org/resource_center//assets/documents/istc_report.pdf
• +Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter http://www.tbinfo.ch/de/publikationen/handbuch-tuberkulose.html oder http://www.tbinfo.ch (Publikationen → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit bzw. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resources/publications/
• +Die Anwendung von Rimstar sollte nur unter Überwachung eines erfahrenen Arztes erfolgen.
• +Streptomycin 15 mg/kg (12‒18 mg/kg)
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten: Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, sofern die Leber- und/oder Nierenfunktion normal sind. Supplementation von Pyrodixine (Vitamin B) kann erforderlich sein.
• +Leberinsuffizienz: Rimstar sollte mit Vorsicht und unter strikter äztlicher Überwachung angewendet werden. Rimstar ist kontraindiziert bei Patienten mit Hepatitis in der Anamnese oder bei Patienten mit akuten Leberkrankheiten.
• +Niereninsuffizienz: Rimstar sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30‒60 ml/min). Rimstar ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
• -Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren, Halothan.
• -In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimstar nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden. Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die vier Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.
• +Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren (einschliesslich niedrig dosiertes Ritonavir), Halothan.
• +In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimstar nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
• +Praziquantel (starke Reduktion der Plasmakonzentration von Praziquantel).
• +Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die vier Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.
• -Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rimstar sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rimstar behandelt werden.Jeder der vier Wirkstoffe von Rimstar kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rimstar erfolgenden gemeinsamen Gabe aller vier Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen.Wenn Patienten mit Rimstar behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2-4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rimstar abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:·Alter (Das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das Vierfache, ab 50 Jahren auf das 8fache gegenüber jüngeren Patienten).·Vorbestehende Lebererkrankung.·Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Arzneimittel.·Beeinträchtigte Nierenfunktion.·Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.·Schlechter Ernährungszustand.·Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
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• +Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rimstar sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rimstar behandelt werden.
• +Jeder der vier Wirkstoffe von Rimstar kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rimstar erfolgenden gemeinsamen Gabe aller vier Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen.
• +Wenn Patienten mit Rimstar behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2─4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rimstar abgesetzt werden.
• +Isoniazid muss sofort abgesetzt werden bei einer starken Transaminasenerhöhung (>3-fache des Normalen) und die fixe Wirkstoffkombiantion muss ersetzt werden durch einzelne Verabreichung der Wirkstoffe.
• +Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
• +• Alter (Das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das 4-fache, ab 50 Jahren auf das 8-fache gegenüber jüngeren Patienten).
• +• Vorbestehende Lebererkrankung.
• +• Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Arzneimittel.
• +• Beeinträchtigte Nierenfunktion.
• +• Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.
• +• Schlechter Ernährungszustand.
• +• Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.
• +Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
• -Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2-3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimstar wegen der Rifampicin Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden muss. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.
• +Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2‒3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimstar wegen der Rifampicin Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden muss. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.‒4. Tag erreicht sein.
• -Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.
• +Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin, Nierenfunktiontests und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen. Da Pyrazinamid eine unerwünschte Wirkung auf die Blutgerinnung hat, sollte Rimstar vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit Hämoptyse.
• -Erhöhte Schwierigkeiten bei der Einstellung des Diabetes mellitus wurden gemeldet, wenn Diabetikern Pyrazinamid verabreicht wurde.
• +Erhöhte Schwierigkeiten bei der Einstellung des Diabetes mellitus wurden gemeldet, wenn Diabetikern Pyrazinamid oder Isoniazid verabreicht wurde.
• -Bei Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol verzögert sein. Rimstar ist bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden.
• +Bei Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol verzögert sein. Rimstar ist bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30‒60 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden.
• -Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern, und sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
• +Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern. Patienten mit peripherer oder optischer Neuritis sollten speziell überwacht werden. Regelmässige neurologische Untersuchungen mit besonderer Sorgfalt sind bei Patienten mit Alkoholmissbrauch in der Anamnese notwendig. Ältere Patienten, schlecht ernährte Patienten, Patienten mit einer HIV-Infektion, schwangere oder stillende Frauen, Patienten mit Nierenversagen und Diabetiker sollten Pyridoxine erhalten, um einer peripheren Neuropathie vorzubeugen. Pyridoxin sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimstar ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Gabe von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin.
• +Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimstar ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Gabe von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, orale Kontrazeptiva, Ritonavir (wenn es in niedrigen Dosen als Booster verabreicht wird, kann eine starke Reduktion der Plasmakonzentration auftreten).
• +Rifampicin kann somit auch den Metabolismus von endogenen Stoffen erhöhen wie z.B. von Nebennierenhormonen, Schilddrüsenhormonen und Vitamin D.
• -Rimstar ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, sollten nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.
• +Rimstar ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, dürfen nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.
• +Korticosteroide erhöhen den Metabolismus und die renale Clearance von Isoniazid und führen somit zu einem erniedrigten Plasmaspiegel.
• +
• -Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimstar verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Rimstar-Therapie häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimstar erhöht wird.
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimstar ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer, Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.
• -Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Linezolid, Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immundepressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz).
• +Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 (hauptsächlich der beiden Subfamilien CYP3A und CYP2C) und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimstar verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Rimstar-Therapie häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimstar erhöht wird.
• +Somit wird bei folgenden Medikamenten die Wirksamkeit bei gleichzeitiger Einnahme beeinträchtigt: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol, Clozapin, Aripiprazol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin, Terbinafin), Barbiturate, Betablocker (z.B. Propranolol, Carvedilol), Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Diuretika (z.B. Eplerenon) Linezolid, Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Morphin, Etoricoxib, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immundepressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus, Leflunomid), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch das CYP System metabolisierte Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).
• +Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimstar ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer (einschliesslich niedrig dosiertes Ritonavir), Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.
• +Rifampicin erhöht die AUC und senkt die renale Clearance von Fexofenadin über verschiedene Interaktionswege.
• +Orale Typhusvakzine können inaktiviert werden bei einer gleichzeitigen Antibiotikatherapie.
• +Präklinische Studien zeigten, dass Substanzen, die zur Klasse der anionischen Arzneimittel gehören, z.B. Rifampicin, die hepatische Aufnahme von Kontrastmitteln für die Leber verhindern und damit den hepatischen Kontrasteffekt vermindern.
• +Rifampicin kann die biliäre Ausscheidung von Kontrastmitteln bei radiographischen Untersuchungen verzögern, was die Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann . Deshalb sollten diese Tests vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden.
• +Rifampicin kann mit einer Folsäure- oder Vitamin B12 (Cyanocobalamin)- Untersuchung interagieren.
• +Co-Medikation von INH mit den folgenden Wirstoffen sollten nur vorsichtig angewendet werden: Stavudin, halogenierte volatile Anästhetika, Ethosuximid, Ketokonazol, Benzodiazepine, Paracetamol, orale Antikoagulantien vom Cumarintyp, Levodopa
• +Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht-Therapie erniedrigen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
• +Der hypoglykämische Effekt von oralen Antidiabetika wird durch Pyrazinamid verstärkt. Diabetes ist evtl. schwieriger zu kontrollieren.
• -In tierexperimentellen Studien wurden bei Ratten und Mäusen Missbildungen beobachtet. In klinischen Studien mit mehr als 300 Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine Rifampicin-Exposition bestand, wurde keine signifikante Erhöhung der fetalen Missbildungsrate bestätigt.
• +In tierexperimentellen Studien wurden bei Ratten und Mäusen Missbildungen beobachtet. Rifampicin überwindet die Plazentaschranke und ist im Nabelschnurblut nachweisbar. In klinischen Studien mit mehr als 300 Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine Rifampicin-Exposition bestand, wurde keine signifikante Erhöhung der fetalen Missbildungsrate bestätigt.
• -Nichtsdestoweniger wurde festgestellt, dass mit Isoniazid ein relativ niedriges Risiko während der Schwangerschaft bei Menschen verbunden ist. Es wurde beobachtet, dass angeborene Missbildungen nicht häufiger sind, als dies bei einer normalen Population erwartet würde, jedoch liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Isoniazid neurotoxische Wirkungen beim Fetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während ihrer Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.
• +Nichtsdestoweniger wurde festgestellt, dass mit Isoniazid ein relativ niedriges Risiko während der Schwangerschaft bei Menschen verbunden ist. Es wurde beobachtet, dass angeborene Missbildungen nicht häufiger sind, als dies bei einer normalen Population erwartet würde, jedoch liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Isoniazid die Plazentaschranke überwindet und neurotoxische Wirkungen beim Fetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während ihrer Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.
• +Rifampicin
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Es wurde im Zusammenhang mit Rifampicin von einigen Fällen von beschleunigtem Lungen-Karzinom-Wachstum beim Menschen berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff konnte nicht nachgewiesen werden.
• +Seltene Fälle von disseminierter intravaskulärer Gerinnung wurden berichtet.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Reaktionen, wahrscheinlich immunologischen Ursprungs, die hauptsächlich mit intermittierender Therapie auftreten können:
• +Sehr häufig: «Influenzasyndrom» mit Fieberepisoden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen,
• +Benommenheit und Knochenschmerzen: tritt meist zwischen dem 3. und 6. Monat auf. Die Häufigkeit dieses Syndroms variiert, kann aber bei einmal wöchentlicher Verabreichung von 25 mg/kg Rifampicin oder mehr bis zu 50% der Patienten betreffen.
• +Selten: Anaphylaxie.
• +Weitere Reaktionen immunologischen Ursprungs, die mit intermittierender Therapie auftreten können sind Kurzatmigkeit, Keuchen, Hypotonie, Schock, Ödeme, akute hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen, meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis.
• +
• -Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»).
• +Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»), Nebenniereninsuffizienz.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Selten: geistige Verwirrtheit, Psychosen.
• -Selten: Ataxie, geistige Verwirrtheit, Muskelschwäche, Sehstörungen.
• +Selten: Ataxie.
• -Selten: exsudative Konjunktivitis.
• +Selten: Sehstörungen, schwere Anzeichen und Symptome einer Entzündung am Auge wie z.B. exsudative Konjunktivitis.
• +Gefässerkrankungen
• +Selten: Hypotonie, Schock, Ödeme und Vaskulitis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Selten: Kurzatmigkeit, Keuchen, siehe auch «Erkrankungen des Immunsystem».
• +
• -Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.
• -Selten: Erbrechen oder Durchfall, vereinzeltes Auftreten erosiver Gastritis und pseudomembranöser Kolitis.
• +Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Meteorismus, Erbrechen, Durchfall.
• +Selten: vereinzeltes Auftreten erosiver Gastritis und pseudomembranöser Kolitis, Pankreatitis.
• -Häufig: Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme.
• +Sehr häufig: Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme (bis zu 15%).
• +Zu Beginn treten vorübergehende erhöhte Bilirubinserumspiegel und erhöhte δ- Aminolaevulinsäure Synthetase Aktivität auf.
• -Häufig: Hitzegefühl, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.
• -Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.
• +Häufig: Hitzegefühl, Gesichtsrötung, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.
• +Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Erythema multiforme inkl. Stevens Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Selten: Muskelschwäche, Myopathien
• +
• -Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel wurden gemeldet. Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen wurden festgestellt.
• +Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) ,erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel, Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, Glomerulonephritis, tubuläre Nekrose.
• -Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt.
• -Unerwünschte Wirkungen von Isoniazid
• +Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen (meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis) auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt (siehe oben Erkrankungen des Immunsystems).
• +Isoniazid
• -Selten: Allergische Reaktionen wie Rheuma-Syndrom, Lupus erythematodes-ähnliche Zeichen und Symptome, Vaskulitis.
• -Endokrine Erkankungen
• +Selten: Allergische Reaktionen wie Rheuma-Syndrom, Lupus erythematodes-ähnliche Zeichen und Symptome, Vaskulitis, anaphylaktische Reaktionen, DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• +Endokrine Erkrankungen
• +Diabetes ist eventuell schwieriger zu kontrollieren.
• +
• -Häufig: Periphere Neuropathie (dosisabhängig und häufiger bei mangelernährten Patienten, Alkoholikern und Diabetikern), der gewöhnlich Parästhesien an Füssen und Händen vorausgehen.
• -Selten: Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, toxische Enzephalopathie. Hohe Dosierungen können die Anfallshäufigkeit bei Epileptikern erhöhen.
• +Erkrankungen des Nervensystems sind in ihrer Häufigkeit stark beeinflusst durch folgende Faktoren: Dosis, Isoniazid-Einnahme ohne Vitamin B6 Zusatz, Mangelernährung, Alkoholabusus, langsame Acetylierung und Diabetes (z.B. Polyneuritis sehr häufig (ca. 20%)).
• +Häufig: Periphere Neuropathie, der gewöhnlich Parästhesien an Füssen und Händen vorausgehen.
• +Selten: Polyneuritis, Parästhesien, Muskelschwäche, Verlust der Sehnenreflexe, Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, toxische Enzephalopathie, Konvulsionen, Neuritis und Atrophie des Nervus opticus und Gedächtnisstörungen.
• +Hohe Dosierungen können die Anfallshäufigkeit bei Epileptikern erhöhen.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%), transiente Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%) innerhalb der ersten Monate der Behandlung mit einer Rückkehr zum normalen Wert trotz einer weiteren kontinuierlichen Behandlung.
• +
• -Selten: Hepatitis, schwere Hepatitis, manchmal fatal verlaufend.
• +Häufig: Hepatitis (Das Risiko steigt mit dem Alter und Alkoholkonsum).
• +Gelegentlich: Ikterus.
• +Selten: schwere Hepatitis, manchmal fatal verlaufend.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Gesichtsrötung, Juckreiz, Hautausschlag, Augenrötungen, Akne.
• +Gelegentlich: Urtikaria.
• +Selten: exfoliative Dermatitis, emphysoide Reaktionen, Erythema multiforme inkl. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigoid.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen von Pyrazinamid
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Thrombozytopenie, sideroblastische Anämie, unerwünschte Wirkungen auf die Blutgerinnung.
• +Pyrazinamid
• +Erkankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Thrombozytopenie, sideroblastische Anämie, unerwünschte Wirkungen auf die Blutgerinnung, Splenomegalie.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie.
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Flush (ca 30%).
• +Gelegentlich: Juckreiz, Pellagra.
• +Siehe auch Erkrankungen des Immunsystems
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: leichte Arthralgie (40%) und Myalgie.
• -Unerwünschte Wirkungen von Ethambutol
• +Ethambutol
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen.
• +Gelegentlich: Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie.
• -Symptome: Magen-Darm-Beschwerden, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierter Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.
• -Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces.
• +Anzeichen und Symptome: Kurze Zeit nach Einnahme treten Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen), Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierter Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen auf; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.
• +Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces wobei die Intensität proportional zur eingenommenen Menge ist..
• -Behandlung: Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt der Patient erfährt keine Krampfanfälle); wiederholte Gabe von Aktivkohle. Symptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.
• +Behandlung: sobald als möglich Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt der Patient erfährt keine Krampfanfälle); gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege, wiederholte Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese und symptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.
• -Symptome: Typische Symptome sind Krampfanfälle und metabolische Azidose. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: periorbitaler Myoklonus, Schwindel, Tinnitus, Tremor, Hyperreflexie, Parästhesien, Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen. Atemdepression, Apnoe. Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotension. Übelkeit, Erbrechen. Fieber, Rhabdomyolose, DIC, Hyperglykämie, Hyperkaliämie. Leberstörungen.
• +Symptome: Symptome bei Isoniazid-Überdosierung treten nach 30 Minuten bis 3 Stunden nach Einnahme auf. Typische Symptome sind Krampfanfälle und metabolische Azidose und Acetonurie. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: periorbitaler Myoklonus, Schwindel, Tinnitus, Tremor, Hyperreflexie, Parästhesien, undeutliches Sprechen, verschwommenes Sehen und Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen. Atemdepression, Apnoe. Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotension. Übelkeit, Erbrechen. Fieber, Rhabdomyolose, DIC, Hyperglykämie, Hyperkaliämie. Leberstörungen.
• +Bei starker Überdosierung muss mit Atemnot und ZNS-Depression, die sich schnell von Stupor zu tiefem Koma entwickelt, gerechnet werden, verbunden mit schweren, unbehandelbaren Konvulsionen.
• +Massnahmen: Im Notfall sind alle intensivmedizinischen Massnahmen, einschliesslich Magenspülung, angezeigt.
• +
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Wenn die Überdosierung innerhalb von 1-2 Stunden festgestellt wird, sollte eine Magenspülung durchgeführt werden. Grundsätzlich wird eine symptomatische Pflege und Therapie empfohlen.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot. Wenn die Überdosierung innerhalb von 1–2 Stunden festgestellt wird, sollte eine Magenspülung durchgeführt werden. Grundsätzlich wird eine symptomatische Pflege und Therapie empfohlen.
• -Rifampicin hat sowohl in vitro als auch in vivo eine bakterizide Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis. Sein Wirkungsspektrum umfasst auch andere atypische Vertreter der Mykobakterien, wobei die Wirkung variiert.
• +Rifampicin hat sowohl in vitro als auch in vivo eine bakterizide Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis. Sein Wirkungsspektrum umfasst auch andere atypische Vertreter der Mycobakterien, wobei die Wirkung variiert.
• -Isoniazid wirkt vor allem gegen schnell wachsende Populationen von Mycobacterium tuberculosis bakterizid. Sein Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf der Hemmung der Mykolsäure-Synthese, da Mykolsäure ein wichtiger Zellwandbestandteil der Mykobakterien ist.
• +Isoniazid wirkt vor allem gegen schnell wachsende Populationen von Mycobacterium tuberculosis bakterizid. Sein Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf der Hemmung der Mykolsäure-Synthese, da Mykolsäure ein wichtiger Zellwandbestandteil der Mycobakterien ist.
• -Ethambutol: Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Ethambutol diffundiert in das Mykobakterium und scheint die Proliferation durch Störung der RNA-Synthese zu unterdrücken. Ethambutol wirkt nur auf Mykobakterien, die sich in einem Stadium der Vermehrung befinden.
• +Ethambutol: Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Ethambutol diffundiert in das Mycobakterium und scheint die Proliferation durch Störung der RNA-Synthese zu unterdrücken. Ethambutol wirkt nur auf Mycobakterien, die sich in einem Stadium der Vermehrung befinden.
• -Angaben zur Resistenzentwicklung (Schweiz. Med. Forum, 2003; 3: 487–491; Tabelle 1: Tuberkulose in der Schweiz [2000]):
• -·Anteil von resistenten Stämmen (auf mindestens eines der Arzneimittel Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid oder Ethambutol) 7%.
• -·Anteil von mindestens auf Isoniazid und Rifampicin resistenten Stämmen (Multiresistenz) 1,3%.
• -Die Resistenzsituation ist damit vergleichbar mit derjenigen in anderen westeuropäischen Ländern.
• +Ist die intensive Initialphase der Behandlung abgeschlossen, wird die Behandlung fortgeführt mit einer Kombination von Rifampicin und Isoniazid täglich. Es sind immer die ausführlichen Angaben in den Richtlinien zu beachten für welche Fälle dies angezeigt ist.
• +Eine Resistenz gegenüber Isoniazid tritt aufgrund von Mutationen in den katG-, inhA- und ahpC-Genen auf. Wenn Isoniazid als Monotherapie verabreicht wird, entwickeln M.tuberculosis Bakterien sehr schnell Resistenzen gegen Isoniazid,
• +In der nachfolgenden Tabelle ist ein Überblick über die Resistenzlage in der Schweiz zusammengefasst (Stand März 2011).
• +Resistenzmuster gegenüber den Antituberkulotika Isoniazid (H), Rifampicin (R), Ethambutol (E) und Pyrazinamid* (Z) in der Schweiz 2005–2009
• + Fälle ohne frühere Behandlung Fälle mit früherer Behandlung Fälle mit unbekanntem Behandlungsstatus
• + N = 1370 N = 176 N= 567
• +Vollständig sensibel 94,2% 88,1% 92,8%
• +Resistenz gegenüber mindestens einem der 4 Antituberkulotika 5,8% 11,9% 7,2%
• +H 3,5% 6,3% 4,9%
• +R 0,4% 0,6% 0,0%
• +E 0,2% 0,6% 0,2%
• +Z 0,5% 0,6% 1,1%
• +HR 0,4% 0,6% 0,4%
• +HE 0,1% 0,0% 0,0%
• +HRE 0,2% 0,0% 0,2%
• +HRZ 0,1% 1,7% 0,0%
• +HRZE 0,4% 1,7% 0,5%
• +H-Resistenz (insgesamt) 4,7% 10,2% 6,0%
• +R-Resistenz (insgesamt) 1,5% 4,5% 1,1%
• +Multiresistenz (mindestens H- und R-Resistenz) 1,2% 4,0% 1,1%
• +
• +* M. bovis wurde von der Analyse der Resistenzdaten ausgeschlossen, da bei dieser Spezies eine natürliche Resistenz gegen Pyrazinamid vorkommt.
• -Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4-32 µg/ml, 2-4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
• +Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10-20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
• -In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2-3 Stunden verkürzt.
• +In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2–3 Stunden verkürzt.
• -Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1-2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.
• +Maximale Serumkonzentrationen von ca. 3–7 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.
• -Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90-100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
• +Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
• -Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0-1,5 Stunden, resp. 3-5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
• +Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden, resp. 3–5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
• -Innerhalb von 24 Stunden werden 50-70% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.
• +Bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden innerhalb von 24 Stunden über 75% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.
• -Maximale Serumkonzentrationen von 26-38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.
• +Maximale Serumkonzentrationen von 26–38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.
• -Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9-10 Stunden. 4-14% einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70% einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden.
• +Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–10 Stunden. 4–14% einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70% einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden. Nur 2–5% der Substanz werden unverändert renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ca. 6–10 Stunden.
• -Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Ethambutol werden Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) von 2-5 µg/ml in 2-4 Stunden (Tmax) erreicht. Ca. 20-30% des Ethambutols werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.
• +Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Ethambutol werden Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) von 2–5 µg/ml in 2–4 Stunden (Tmax) erreicht. Ca. 20–30% des Ethambutols werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.
• -8-15% des Ethambutols werden in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion.
• +8–15% des Ethambutols werden in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion. Die Halbwertszeit von Ethambutol beträgt 3–4 Stunden, kann aber bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein (bis ca. 8 Stunden).
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht 3,5-4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg Körpergewicht. Während der 24-Stunden-Periode nach der Rimstar-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 20-22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden.
• +Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht 3,5–4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg Körpergewicht. Während der 24-Stunden-Periode nach der Rimstar-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 20–22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden.
• -In Lebensdauerstudien mit Mäusen und Ratten wurde Pyrazinamid über die Nahrung verabreicht – die geschätzte Tagesdosis betrug für Mäuse ca. 2 g/kg oder das 40-Fache der maximalen menschlichen Dosis und für Ratten 0,5 g/kg oder das 10-Fache der maximalen menschlichen Dosis. Es wurde festgestellt, dass Pyrazinamid bei Ratten oder männlichen Mäusen nicht kanzerogen ist, während die Daten bei weiblichen Mäusen nicht interpretierbar waren. Pyrazinamid zeigte im Ames-Test (Bakterientest) keine Mutagenität, bewirkte aber Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten und war schwach mutagen im Mikrokerntest.
• +In Lebensdauerstudien mit Mäusen und Ratten wurde Pyrazinamid über die Nahrung verabreicht – die geschätzte Tagesdosis betrug für Mäuse ca. 2 g/kg oder das 40-Fache der maximalen menschlichen Dosis und für Ratten 0,5 g/kg oder das 10-fache der maximalen menschlichen Dosis. Es wurde festgestellt, dass Pyrazinamid bei Ratten oder männlichen Mäusen nicht kanzerogen ist, während die Daten bei weiblichen Mäusen nicht interpretierbar waren. Pyrazinamid zeigte im Ames-Test (Bakterientest) keine Mutagenität, bewirkte aber Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten und war schwach mutagen im Mikrokerntest.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern, vor Feuchtigkeit schützen.
• -In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Februar 2015.
• +Juli 2016.