• -Wirkstoff: Darifenacin (als Hydrobromid).
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso.
• +Wirkstoff: Darifenacin (als Hydrobromid)
• +Hilfsstoffe: Excip. pro compresso
• -Emselex 7.5 mg: Retardtablette zu 7.5 mg Darifenacin
• +Emselex 7,5 mg: Retardtablette zu 7,5 mg Darifenacin
• -Emselex Retardtabletten sind runde, flache, konvexe, weisse (7.5 mg) resp. hell-pfirsichfarbene (15 mg) Tabletten, gekennzeichnet mit «DF» auf einer Seite und «7.5» resp. «15» auf der anderen Seite.
• +Emselex Retardtabletten sind runde, flache, konvexe, weisse (7,5 mg) resp. hell-pfirsichfarbene (15 mg) Tabletten, gekennzeichnet mit «DF» auf einer Seite und «7,5» resp. «15» auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7.5 mg täglich. Nach zwei Wochen sollten die Patienten neu beurteilt werden. Bei Patienten, die eine stärkere Linderung ihrer Symptome benötigen, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. Nach zwei Wochen sollten die Patienten neu beurteilt werden. Bei Patienten, die eine stärkere Linderung ihrer Symptome benötigen, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
• -Es besteht das Risiko einer erhöhten Exposition (s. «Pharmakokinetik»). Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mässig starker Leberinsuffizienz (Child Pugh B) sollten nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten sollte eine Tagesdosis von 7.5 mg nicht überschritten werden.
• +Es besteht das Risiko einer erhöhten Exposition (s. «Pharmakokinetik»). Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mässig starker Leberinsuffizienz (Child Pugh B) sollten nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten sollte eine Tagesdosis von 7,5 mg nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) oder
• -mit mässig starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) behandelt werden, sollte eine Dosiserhöhung auf 15 mg nur mit Vorsicht erfolgen.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) oder mit mässig starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) behandelt werden, sollte eine Dosiserhöhung auf 15 mg nur mit Vorsicht erfolgen.
• -- Harnverhalt,
• -- nicht eingestelltem Engwinkelglaukom,
• -- Myasthenia gravis,
• -- Magenentleerungsstörung,
• -- schwerer ulzerativer Colitis,
• -- toxischem Megakolon,
• -- schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C),
• -- gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-Glykoprotein-Inhibitoren (s. «Interaktionen»)
• -- Überempfindlichkeit gegenüber Darifenacin oder gegen einen der Hilfsstoffe.
• +·Harnverhalt
• +·nicht eingestelltem Engwinkelglaukom
• +·Myasthenia gravis
• +·Magenentleerungsstörung
• +·schwerer ulzerativer Colitis
• +·toxischem Megakolon
• +·schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)
• +·gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-Glykoprotein-Inhibitoren (s. «Interaktionen»)
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Darifenacin oder gegen einen der Hilfsstoffe
• -·Hiatushernie / gastroösophagealem Reflux
• +·Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux
• -·Behandlung mit Arzneimitteln, welche eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können (z.B. orale Biphosphonate)
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Darifenacin-Exposition erhöhen (siehe ,,Interaktionen"). Insbesondere besteht ein Risiko für eine signifikant erhöhte Darifenacin-Exposition bei CYP2D6 poor metabolisern, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Darifenacin grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithrornycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) sollte Darifenacin, insbesondere in der höheren Dosierung von 15mg, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +·Behandlung mit Arzneimitteln, welche eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können (z.B. orale Biphosphonate).
• +Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Darifenacin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»). Insbesondere besteht ein Risiko für eine signifikant erhöhte Darifenacin-Exposition bei CYP2D6 poor metabolisern, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Darifenacin grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithrornycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) sollte Darifenacin, insbesondere in der höheren Dosierung von 15 mg, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Starke CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin) können die Plasmaspiegel von Darifenacin erhöhen.
• -Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Paroxetin und Darifenacin in einer Dosis von täglich 30 mg (zweimal mehr als die empfohlene tägliche Dosis) führte zu einer um 33% erhöhten Darifenacin- Exposition (AUC).
• +Starke CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin) können die Plasmaspiegel von Darifenacin erhöhen.
• +Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Paroxetin und Darifenacin in einer Dosis von täglich 30 mg (zweimal mehr als die empfohlene tägliche Dosis) führte zu einer um 33% erhöhten Darifenacin-Exposition (AUC).
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonovir, Indinavir, Nelfinavir) können die Darifenacin-Plasmaspiegel erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von 7.5 mg Darifenacin zusammen mit 400 mg Ketoconazol führte zu einer 5-fachen Erhöhung der Steady State-Exposition von Darifenacin.
• +Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonovir, Indinavir, Nelfinavir) können die Darifenacin-Plasmaspiegel erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von 7,5 mg Darifenacin zusammen mit 400 mg Ketoconazol führte zu einer 5-fachen Erhöhung der Steady State-Exposition von Darifenacin.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche CYP3A4 induzieren, wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist mit erniedrigten Darifenacin-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche CYP3A4 induzieren, wie z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist mit erniedrigten Darifenacin-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
• -Eine Überwachung der Therapie mit Digoxin sollte zu Beginn und Ende einer Darifenacin-Behandlung, sowie bei Veränderung der Darifenacin Dosis durchgeführt werden. Darifenacin 30 mg täglich (d.h. zwei mal höher als die empfohlene Tagesdosis) führte zu einer geringen Erhöhung der Digoxin Exposition im Steady State (AUC: +16% und Cmax +20%). Die Erhöhung der Digoxin Exposition könnte durch einen kompetitiven Effekt zwischen Darifenacin und Digoxin am P-Glykoprotein hervorgerufen werden. Andere Transporter-bezogene Interaktionen können nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Digoxintherapie sollte insbesondere bei Beginn oder Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei Veränderungen der Darifenacin-Dosis erfolgen.
• +Eine Überwachung der Therapie mit Digoxin sollte zu Beginn und Ende einer Darifenacin-Behandlung, sowie bei Veränderung der Darifenacin Dosis durchgeführt werden. Darifenacin 30 mg täglich (d.h. zweimal höher als die empfohlene Tagesdosis) führte zu einer geringen Erhöhung der Digoxin Exposition im Steady State (AUC: +16% und Cmax +20%). Die Erhöhung der Digoxin Exposition könnte durch einen kompetitiven Effekt zwischen Darifenacin und Digoxin am P-Glykoprotein hervorgerufen werden. Andere Transporter-bezogene Interaktionen können nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Digoxintherapie sollte insbesondere bei Beginn oder Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei Veränderungen der Darifenacin-Dosis erfolgen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienung von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Substanzen ist beim Fahren und beim Bedienen von Maschinen wegen des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Benommenheit und Schläfrigkeit Vorsicht geboten. Für Emselex wurden diese unerwünschten Wirkungen gelegentlich beobachtet.
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienung von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Substanzen ist beim Fahren und beim Bedienen von Maschinen wegen des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Benommenheit und Schläfrigkeit Vorsicht geboten. Bei Emselex wurden diese unerwünschten Wirkungen gelegentlich beobachtet.
• -In klinischen Studien mit Darifenacin in den Wirkstärken 7.5 mg und 15 mg wurde über die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen berichtet. Bei 84.7% der Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, waren diese mild oder mässig stark. Bei nur 4% der Patienten in Phase III Studien führten die unerwünschten Wirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. In Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil waren in 3 klinischen Phase III-Studien (n=1069) die häufigsten unerwünschten Wirkungen Mundtrockenheit (20.2% unter 7.5 mg, 35.0% unter 15 mg, vs. 8.0% unter Placebo) und Obstipation (14.8% unter 7.5 mg, 21.0% unter 15 mg, vs. 5.4% unter Placebo). Anticholinergische Effekte sind im allgemeinen dosisabhängig.
• -Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter Emselex-Dosen von 7.5 mg und 15 mg nahm während der bis zu 6 Monate dauernden Behandlungsperiode ab. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei der Häufigkeit von Therapiabbrüchen beobachtet.
• -Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Wirkungen unter Darifenacin 7.5 mg und 15 mg einmal täglich war ähnlich wie unter Placebo.
• -Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen gruppiert nach Organklassen und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥ 0.1% bis <1%
• +In klinischen Studien mit Darifenacin in den Wirkstärken 7,5 mg und 15 mg wurde über die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen berichtet. Bei 84,7% der Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, waren diese mild oder mässig stark. Bei nur 4% der Patienten in Phase III Studien führten die unerwünschten Wirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. In Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil waren in 3 klinischen Phase III-Studien (n= 1069) die häufigsten unerwünschten Wirkungen Mundtrockenheit (20,2% unter 7,5 mg, 35,0% unter 15 mg, vs. 8,0% unter Placebo) und Obstipation (14,8% unter 7,5 mg, 21,0% unter 15 mg, vs. 5,4% unter Placebo). Anticholinergische Effekte sind im Allgemeinen dosisabhängig.
• +Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter Emselex-Dosen von 7,5 mg und 15 mg nahm während der bis zu 6 Monate dauernden Behandlungsperiode ab. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei der Häufigkeit von Therapiabbrüchen beobachtet.
• +Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Wirkungen unter Darifenacin 7,5 mg und 15 mg einmal täglich war ähnlich wie unter Placebo.
• +Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen gruppiert nach Organklassen und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥0,1% bis <1%.
• -Gelegentlich: Harnwegsinfekt.
• +Gelegentlich: Harnwegsinfekt
• -Gelegentlich: abnormales Denken.
• +Gelegentlich: Abnormales Denken
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Dysgeusie.
• +Häufig: Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Dysgeusie
• -Häufig: Trockene Augen.
• -Gelegentlich: Sehstörung (z.B. verschwommenes Sehen).
• +Häufig: Trockene Augen
• +Gelegentlich: Sehstörung (z.B. verschwommenes Sehen)
• -Gelegentlich: Hypertonie.
• +Gelegentlich: Hypertonie
• -Häufig: Trockene Nase.
• -Gelegentlich: Rhinitis, Husten, Dyspnoe.
• +Häufig: Trockene Nase
• +Gelegentlich: Rhinitis, Husten, Dyspnoe
• -Sehr häufig (in Klammern jeweils Inzidenzen für 7.5 mg bzw. 15 mg): Mundtrockenheit (20% bzw. 35%), Obstipation (15% bzw. 21%).
• -Häufig: Dyspepsie, Übelkeit, Abdominalschmerzen.
• -Gelegentlich: Diarrhoe, Flatulenz, Stomatitis ulcerosa.
• +Sehr häufig (in Klammern jeweils Inzidenzen für 7,5 mg bzw. 15 mg): Mundtrockenheit (20% bzw. 35%), Obstipation (15% bzw. 21%)
• +Häufig: Dyspepsie, Übelkeit, Abdominalschmerzen
• +Gelegentlich: Diarrhö, Flatulenz, Stomatitis ulcerosa
• -Gelegentlich: erhöhte Leberfunktionswerte (SGPT und SGOT).
• +Gelegentlich: Erhöhte Leberfunktionswerte (SGPT und SGOT)
• -Gelegentlich: Trockene Haut, Rash, Pruritus, Hyperhidrose.
• +Gelegentlich: Trockene Haut, Rash, Pruritus, Hyperhidrose
• -Gelegentlich: Harnwegerkrankungen, Blasenschmerz, Harnretention.
• +Gelegentlich: Harnwegserkrankungen, Blasenschmerz, Harnretention
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Vaginitis.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Vaginitis
• -Gelegentlich: Ödeme (z.B. periphere Ödeme, Gesichtsödem), Asthenie.
• +Gelegentlich: Ödeme (z.B. periphere Ödeme, Gesichtsödem), Asthenie
• -Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
• -Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
• -Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
• -Tachykardie: Betablocker
• -Harnretention: Katheterisierung
• -Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.
• +·Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
• +·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
• +·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
• +·Tachykardie: Betablocker
• +·Harnretention: Katheterisierung
• +·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen
• -Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität für den M3 Rezeptor einen klinischen Vorteil bei der Behandlung der Symptome der überaktiven Harnblase darstellt.
• +Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität für den M3-Rezeptor einen klinischen Vorteil bei der Behandlung der Symptome der überaktiven Harnblase darstellt.
• -Die Behandlung mit Emselex in Dosierungen von täglich 7.5 mg und 15 mg wurde in vier doppelblinden, Phase III, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen der überaktiven Harnblase untersucht. Wie in der untenstehenden Tabelle zu sehen ist, ergab die gepoolte Analyse von 3 der Studien für die Behandlung mit Emselex 7.5 mg und 15 mg im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung beim primären Endpunkt Reduktion der Inkontinenzepisoden.
• - N Aus-gangs- wert (median) Änderung gegen- über Ausgangs-wert (median) Differenz zu Placebo (median) 95% Vertrauens-intervall p-Wert
• -Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche
• -Placebo (1002 & 1041) 271 16.6 -7.0 -- -- --
• -Darifenacin 7.5 mg 1x tgl. 335 16.0 -8.8 -2.0* (-3.6 –0.7) 0.004
• -
• -Placebo (1002, 1001 & 1041) 384 16.6 -7.5 -- -- --
• -Darifenacin 15 mg 1x tgl. 330 16.9 -10.6 -3.2* (-4.5 –2.0) <0.001
• +Die Behandlung mit Emselex in Dosierungen von täglich 7,5 mg und 15 mg wurde in vier doppelblinden, Phase III, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen der überaktiven Harnblase untersucht. Wie in der untenstehenden Tabelle zu sehen ist, ergab die gepoolte Analyse von 3 der Studien für die Behandlung mit Emselex 7,5 mg und 15 mg im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung beim primären Endpunkt Reduktion der Inkontinenzepisoden.
• + N Aus- Änderung Diffe-
• + gangs- gegenüber renz zu
• + wert Ausgangs- Placebo
• + (median) wert (median)
• + (median)
• +Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche
• +Placebo
• +(1002 + 1041) 271 16,6 –7,0 –
• +Darifenacin
• +7,5 mg 1× tgl. 335 16,0 –8,8 –2,0*
• +Placebo
• +(1002, 1001 +
• +1041) 384 16,6 –7,5 –
• +Darifenacin
• +15 mg 1× tgl. 330 16,9 –10,6 –3,2*
• + 95% p-Wert
• + Vertrauens-
• + intervall
• +Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche
• +Placebo (1002 + 1041) – –
• +Darifenacin 7,5 mg 1× tgl. (–3,6–0,7) 0,004
• +Placebo (1002, 1001 + 1041) – –
• +Darifenacin 15 mg 1× tgl. (–4,5–2,0) <0,001
• -*Der Unterschied zwischen Darifenacin und Placebo war statistisch signifikant (p<0.05, stratifizierter Wilcoxon-Test).
• -Emselex Dosen von 7.5 mg und 15 mg reduzierten den Schweregrad und die Anzahl der Episoden mit Harndrang und die Anzahl der Miktionen bei gleichzeitiger signifikanter Erhöhung des durchschnittlichen Harnvolumens gegenüber dem Ausgangswert.
• -Emselex Dosen von 7.5 mg und 15 mg stehen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant in Beziehung zu Verbesserungen einiger Aspekte der Lebensqualität, gemessen mit dem Kings Health Questionnaire. Dazu gehören die Belastung durch die Inkontinenz, Funktionseinschränkungen, soziale Einschränkungen und das Ausmass des Schweregrades.
• -Der Prozentsatz der medianen Reduktion gegenüber Baseline für die Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche war bei den beiden Dosen (7.5 mg und 15 mg) für Frauen und Männer ähnlich. Die beobachtete Differenz zu Placebo in Prozent und in absoluter Reduktion von Inkontinenz Episoden war bei Männern kleiner als bei Frauen.
• +* Der Unterschied zwischen Darifenacin und Placebo war statistisch signifikant (p <0,05, stratifizierter Wilcoxon-Test).
• +Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg reduzierten den Schweregrad und die Anzahl der Episoden mit Harndrang und die Anzahl der Miktionen bei gleichzeitiger signifikanter Erhöhung des durchschnittlichen Harnvolumens gegenüber dem Ausgangswert.
• +Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg stehen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant in Beziehung zu Verbesserungen einiger Aspekte der Lebensqualität, gemessen mit dem King‘s Health Questionnaire. Dazu gehören die Belastung durch die Inkontinenz, Funktionseinschränkungen, soziale Einschränkungen und das Ausmass des Schweregrades.
• +Der Prozentsatz der medianen Reduktion gegenüber Baseline für die Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche war bei den beiden Dosen (7,5 mg und 15 mg) für Frauen und Männer ähnlich. Die beobachtete Differenz zu Placebo in Prozent und in absoluter Reduktion von Inkontinenz-Episoden war bei Männern kleiner als bei Frauen.
• -In einer vergleichenden Studie an n=288 Probanden (davon 20% poor metaboliser für CYP2D6) wurde der Effekt von Darifenacin 15mg und 75mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo sowie zu Moxifloxacin 400mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF beobachtet.
• -In einer weiteren Studie wurde an n=179 gesunden Erwachsenen (44% Männer, 56% Frauen) im Alter von 18-65 Jahren der Einfluss einer Behandlung mit Darifenacin 7.5mg bzw. 15mg während 6 Tagen (d.h. bis zum Erreichen des Steady State) auf das QT / QTc-Intervall untersucht. Beide Dosierungen führten gegenüber Placebo nicht zu einer Verlängerung des QT- bzw. QTc-lntenralles gegenüber dem Ausgangswert.
• +In einer vergleichenden Studie an n= 288 Probanden (davon 20% poor metaboliser für CYP2D6) wurde der Effekt von Darifenacin 15 mg und 75 mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo sowie zu Moxifloxacin 400 mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF beobachtet.
• +In einer weiteren Studie wurde an n= 179 gesunden Erwachsenen (44% Männer, 56% Frauen) im Alter von 18–65 Jahren der Einfluss einer Behandlung mit Darifenacin 7,5 mg bzw. 15 mg während 6 Tagen (d.h. bis zum Erreichen des Steady State) auf das QT/QTc-Intervall untersucht.
• +Beide Dosierungen führten gegenüber Placebo nicht zu einer Verlängerung des QT- bzw. QTclntervalls gegenüber dem Ausgangswert.
• -Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame Metabolisierer („poor metaboliser“) bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1.9 bzw. 1.7. Wo nichts anders erwähnt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer).
• +Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame Metabolisierer («poor metaboliser») bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1,9 bzw. 1,7. Wo nichts anderes erwähnt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer).
• -Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von 7.5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.
• -Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF: 0.87 für 7.5 mg und 0.76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische Konzentration erhalten bleibt. Nahrungsaufnahme hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.
• +Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.
• +Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF: 0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische Konzentration erhalten bleibt. Nahrungsaufnahme hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.
• -Der Metabolismus erfolgt durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und CYP3A4 in der Darmwand. Die drei Haupt-Metabolisierungswege sind:
• --Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings,
• --Öffnen des Dihydrobenzofuran-Rings,
• --N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs.
• +Der Metabolismus erfolgt durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und CYP3A4 der Darmwand. Die drei Haupt-Metabolisierungswege sind:
• +·Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings
• +·Öffnen des Dihydrobenzofuran-Rings
• +·N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs
• -Eine Verdoppelung der Dosis von 7.5 mg auf 15 mg führt zu einer 150%igen Erhöhung der Steady State Exposition. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch die Sättigung des CYP2D6 katalysierten Metabolismus verursacht, möglicherweise zusammen mit einer gewissen Sättigung von CYP3A4 in der Darmwand.
• +Eine Verdoppelung der Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einer 150%igen Erhöhung der Steady State Exposition. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch die Sättigung des CYP2D6 katalysierten Metabolismus verursacht, möglicherweise zusammen mit einer gewissen Sättigung von CYP3A4 in der Darmwand.
• -Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Freiwillige wurden ungefähr 60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Stuhl nachgewiesen. Nur ein kleiner Anteil der ausgeschiedenen Dosis (3%) war unverändertes Darifenacin. Die Darifenacin-Clearance wird auf 40 l/h. geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeit für Darifenacin nach chronischer Verabreichung beträgt ungefähr 13-19 h.
• +Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Freiwillige wurden ungefähr 60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Stuhl nachgewiesen. Nur ein kleiner Anteil der ausgeschiedenen Dosis (3%) war unverändertes Darifenacin. Die Darifenacin-Clearance wird auf 40 l/h. geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeit für Darifenacin nach chronischer Verabreichung beträgt ungefähr 13–19 h.
• -Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten zeigte einen Trend der Clearance, mit dem Alter abzunehmen (19% pro Lebensjahrzehnt basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Phase III Population von Patienten im Alter von 60 bis 89 Jahren).
• +Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten zeigte einen Trend der Clearance, mit dem Alter abnehmend (19% pro Lebensjahrzehnt basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Phase-III-Population von Patienten im Alter von 60 bis 89 Jahren).
• -Der Metabolismus von Darifenacin bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern ist prinzipiell CYP3A4 vermittelt. In einer pharmakokinetischen Studie war die Steady State Exposition während der Behandlung mit einmal täglich 7.5 mg bzw. 15 mg bei langsamen Metabolisierern um 164% bzw. 99% höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase III Daten zeigte aber, dass die Steady State Exposition bei langsamen Metabolisierern im Durchschnitt nur 66% höher liegt als bei raschen Metabolisierern. Es besteht eine erhebliche Überlappung der Plasmaspiegel-Bereiche zwischen den beiden Populationen.
• -NiereninsuffizienzEine kleine Studie an Patienten (n=24) mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance zwischen 10 und 136 ml/min), die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten, zeigte keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Darifenacin-Clearance.
• -LeberinsuffizienzDie Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mässiger (Child Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.
• -Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz war die freie Darifenacin-Konzentration im Plasma etwa 4.7mal so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies beruht auf Veränderungen der Proteinbindung.
• +Der Metabolismus von Darifenacin bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern ist prinzipiell CYP3A4 vermittelt. In einer pharmakokinetischen Studie war die Steady State Exposition während der Behandlung mit einmal täglich 7,5 mg bzw. 15 mg bei langsamen Metabolisierern um 164% bzw. 99% höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Daten zeigte aber, dass die Steady State Exposition bei langsamen Metabolisierern im Durchschnitt nur 66% höher liegt als bei raschen Metabolisierern. Es besteht eine erhebliche Überlappung der Plasmaspiegel-Bereiche zwischen den beiden Populationen.
• +Niereninsuffizienz
• +Eine kleine Studie an Patienten (n= 24) mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance zwischen 10 und 136 ml/min), die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten, zeigte keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Darifenacin-Clearance.
• +Leberinsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mässiger (Child Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.
• +Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz war die freie Darifenacin-Konzentration im Plasma etwa 4,7mal so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies beruht auf Veränderungen der Proteinbindung.
• -In vitro zeigte Darifenacin eine konzentrationsabhängige Hemmung des hERG Tail Current (IC50=77 nM) und hemmte die Bindung von Tritium-markiertem Dofetilid an den hERG Kanal (IC50=1100 nM).
• +In vitro zeigte Darifenacin eine konzentrationsabhängige Hemmung des hERG Tail Current (IC50 = 77 nM) und hemmte die Bindung von Tritium-markiertem Dofetilid an den hERG Kanal (IC50 = 1100 nM).
• -Zwei-Jahres Karzinogenitätsstudien mit diätetischer Administration von Darifenacin wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen (bis zu 100 mg/kg/d) oder Ratten (bis zu 15 mg/kg/d) gab es keine Hinweise auf eine Arzneimittel-bedingte Karzinogenität. Diese
• +Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien mit diätetischer Administration von Darifenacin wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen (bis zu 100 mg/kg/d) oder Ratten (bis zu 15 mg/kg/d) gab es keine Hinweise auf eine Arzneimittel-bedingte Karzinogenität. Diese
• -Bei Darifenacin-Konzentrationen, die mindestens 90-mal höher lagen als jene die in klinischen Studien bei therapeutischen Dosen beobachtet wurden, zeigte sich in präklinischen Studien eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisation.
• +Bei Darifenacin-Konzentrationen, die mindestens 90-mal höher lagen als jene, die in klinischen Studien bei therapeutischen Dosen beobachtet wurden, zeigte sich in präklinischen Studien eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisation.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -56’871 (Swissmedic)
• +56871 (Swissmedic)
• -Klare PVC/CTFE/Aluminium-Durchdrückfolien.
• -Emselex 7.5 mg, Packungen zu 14 und 56 Tabletten. [B]Emselex 15 mg, Packungen zu 14 und 56 Tabletten. [B]
• +Emselex Retardtabletten 7,5 mg 14 Tabletten (B)
• +Emselex Retardtabletten 7,5 mg 56 Tabletten (B)
• +Emselex Retardtabletten 15 mg 14 Tabletten (B)
• +Emselex Retardtabletten 15 mg 56 Tabletten (B)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster