• -Zavesca wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.
• +Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können.
• -Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Zavesca bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Fertilität und Teratogenität
• -Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Zavesca eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte gezeigt werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese und Spermienparameter hat sowie fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe unter «Präklinische Daten»). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten mit Kinderwunsch die Einnahme von Zavesca einstellen und während der drei auf die Behandlung mit Zavesca folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren sollen, bevor ein Kind gezeugt wird.
• +Auswirkungen auf die Spermatogenese
• +Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, müssen männliche Patienten mit Kinderwunsch die Behandlung mit Zavesca 3 Monate vor Zeugung unterbrechen und 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung mit Zavesca eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Zavesca bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.
• +Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• +Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Zavesca bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Gaucher-Krankheit Typ 1
• +Natrium
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
• +Frauen, die im gebärfähigen Alter sind, sollten eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Zavesca anwenden.
• +Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Zavesca und über 3 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich Dystokien, beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Zavesca soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfängnisverhütende Massnahmen durchführen.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschliesslich verminderter embryo-fetaler Überlebensraten sowie Störungen des Geburtsvorgangs gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Zavesca soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Miglustat Spermien-Parameter (Motilität und Morphologie) beeinträchtigt und damit die Fertilität reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.
• +Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-Vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.
• -Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• +Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich.
• +Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Zavesca bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin.
• +Kinder und Jugendliche
• +Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Genotoxizität
• +In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.
• +Kanzerogenität
• +
• -Mutagenität
• -In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.
• -Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf das Epithel der testikulären Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat beeinflusste das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurden Dystokien berichtet. Erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.
• +Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten Degeneration und Atrophie der seminiferösen Tubuli. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat verringerte das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.
• -In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife.
• -Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife. Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.
• -Zavesca Kaps 84. (B)
• +Zavesca 100 mg: 84 Kapseln. (B)
• -Janssen-Cilag AG, Zug
• +Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• -Juli 2021.
• +Februar 2022