• -Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Cellulose, Antioxidantien: Propylgallat (E310), Butylhydroxyanisol (E320).
• +Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Antioxidantien: Propylgallat (E310), Butylhydroxyanisol (E320).
• -Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Inegy 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Inegy 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5 mal die obere Normgrenze, ULN), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
• +Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze, ULN), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
• -Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Inegy oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel das ein Statin enthält bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
• +Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Inegy oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel, das ein Statin enthält, bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
• -Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.
• -In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
• +Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Inegy sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Inegy 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Inegy sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Inegy 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• -Grapefruit-Saft
• -Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Inegy bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Grapefruitsaft
• +Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruitsaft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Daptomycin Nicht empfohlen zusammen mit Inegy
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe auf das ca. 1,5Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inegy bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Inegy mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe auf das ca. 1,5-Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inegy bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurden nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Inegy mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• -Cumarin-Derivate
• +Daptomycin:
• +Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Cumarin-Derivate:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Placebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.
• -Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10’000) unter Inegy (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Inegy (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• +Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10’000) unter Inegy (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Inegy (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• - Angst, Depression, verminderte Libido selten
• + Angst, Depression, verminderte Libido selten
• - Lethargie selten
• + Lethargie selten
• - Gastritis selten
• + Gastritis selten
• - Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• + Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• - Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• - Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• + Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• + Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• - Durst selten
• + Durst selten
• - Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• - Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• + Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• + Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• -Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Ueberdosierung mit Inegy. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Überdosierung mit Inegy. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimibe mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimibe zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimibe mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimibe zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Inegy (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Inegy senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Inegy-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Inegy auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Inegy die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.
• -In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg senkte im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimibe keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Inegy (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Inegy senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Inegy-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Inegy auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Inegy die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• +In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimibe keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimibe an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• +Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]-Ezetimibe an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Mai 2018.
• -S-WPC-MK0653A-T-042017/ MK0653A-CHE-2018-016888
• +April 2019.
• +S-WPC-MK0653A-T-122018/MK0653A-CHE-2019-019975