• -Wirkstoff: Bortezomib.
• -Hilfsstoff: Mannitol.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung:
• -Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg.
• +Wirkstoffe
• +Bortezomib.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol.
• -Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• +Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m² Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m² Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m² Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m² Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• -Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.
• +Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m² zu ändern.
• -Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.
• +Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wiederaufgenommen werden.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velcade in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Velcade-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Velcade-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velcade in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -# beobachtete UW nach Marktzulassung
• +# beobachtete UW nach Marktzulassung.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XX32
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XX32
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• -Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• -In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• +Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• +In den Quality of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• -Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine VELCADE-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne VELCADE (n=658).
• -Die mit VELCADE behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne VELCADE ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und Postinduktions-Ansprechrate.
• +Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine Velcade-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne Velcade (n=658).
• +Die mit Velcade behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne Velcade ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und Postinduktions-Ansprechrate.
• - % Postinduktion % Posttransplantation PFS (Median Monate) % OS (bei 3 Jahre)
• - CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• -HO)VON (MMY-3003)
• + % Postinduktion % Posttransplantation PFS (Median Monate) % OS (bei 3 Jahre)
• + CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• +HOVON (MMY-3003)
• -CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR, OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=VELCADE, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone.
• -
• +CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR= Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overall survival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD=Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD=Velcade, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• +Absorption
• +
• -Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 L. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• +Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• -Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
• -Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².
• +Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40-193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
• +Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102-112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15-32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².
• -Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• -Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Niereninsuffizienz:
• -Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.
• +Niereninsuffizienz:
• +Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.
• +Kinder und Jugendliche:
• +Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• +Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• - i.v. s.c.
• + i.v. s.c.
• -Februar 2019.
• +Oktober 2019.