• +Multiples Myelom
• -Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q23) oder Überexpression von Cyclin D1 nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist.
• +Mantelzell-Lymphom
• +In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• +Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q32) oder Überexpression von Cyclin D1 nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist.
• -Velcade kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2.5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Velcade kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1.3 mg/m2 zu ändern.
• +Mantelzell-Lymphom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison
• +Velcade wird nach Dosierungsschema über 6 Zyklen verabreicht. Für Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wird, werden 2 weitere Zyklen Velcade empfohlen.
• +Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom.
• +Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.
• -Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter hämatologischer Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison
• +Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom.
• +Hämatologische Toxizität
• +Nicht-hämatologische Toxizität
• +Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
• +Dosisanpassungen bei multiplen Myelom in Kombination mit Standardtherapie und Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom
• +Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom
• +Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (ausser Zyklus 1) sollte:
• +·Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.
• +·Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• +·Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• +Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wieder aufgenommen werden.
• +Bei Velcade-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei einer Thrombozytenzahl <25× 109/l oder ANC <0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden.
• +Für die Dosierungsanweisungen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison siehe die jeweilige Fachinformation.
• -Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0.7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1.0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0.5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden.
• +Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden.
• -Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden.
• -Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Velcade behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.
• +Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Velcade behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Velcade vs Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Velcade-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Velcade vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Velcade-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Velcade Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Thrombozytopenie/Neutropenia
• +Velcade ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Velcade-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Velcade bei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können.
• +In der multiplem Myelom Studie mit Velcade vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Velcade betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• +Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MM als auch bei MCL Patienten beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines jeden Velcade-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an.
• +Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3385 Patienten mit Velcade behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.
• +Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625 Patienten mit Velcade behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.
• -Häufig: Herpes Zoster (inkl. disseminiert und ophthalmisch), Pneumonie, Infektion, Herpes simplex, Pilzinfektion.
• -Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion.
• -Selten: Meningitis (inkl. bakterielle), Infektion mit Epstein-Barr-Virus, Herpes genitalis, Zahninfektion, Tonsillitis, Mastoiditis, post-virales Erschöpfungssyndrom
• -Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie*.
• +Häufig: Herpes Zoster (inkl. disseminiert und ophthalmisch#), Pneumonie, Infektion, Herpes simplex, Pilzinfektion.
• +Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale Weichgewebeinfektion.
• +Selten: Meningitis (inkl. bakterielle), Infektion mit Epstein-Barr-Virus, Herpes genitalis, Tonsillitis, Mastoiditis, post-virales Erschöpfungssyndrom.
• +Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie#*.
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (31%), Neutropenie(18%), Anämie(17%), Leukopenie (10%).
• -Häufig: Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
• -Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom, thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• +Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
• +Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom, thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.
• -Gelegentlich: Angioödem,Überempfindlichkeitsreaktion.
• +Gelegentlich: Angioödem#, Überempfindlichkeitsreaktion.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (17%)
• -Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention.
• -Selten: Azidose, Fluid-Overload-Syndrom, Hypovolämie, Stoffwechselkrankheit, Vitamin B-Komplex-Mangel, Vitamin B12-Mangel, Gicht, gesteigerter Appetit, Alkohol-Unverträglichkeit.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%)
• +Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie.
• +Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.
• +Selten: Azidose, Fluid-Overload-Syndrom, Hypovolämie, Stoffwechselkrankheit, Vitamin B-Komplex-Mangel, Vitamin B12-Mangel, gesteigerter Appetit, Alkohol-Unverträglichkeit.
• -Gelegentlich: Psychische Störung, Halluzinationen, psychotische Störung, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit.
• -Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte Libido.
• +Gelegentlich: Psychische Störung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit.
• +Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung, verminderte Libido.
• -Sehr häufig: periphere Neuropathie (23%), periphere sensorische Neuropathie (15%), Dysaesthesie (15%), Neuralgie(12%).
• +Sehr häufig: Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%), Dysaesthesie (15%), Neuralgie(12%).
• -Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Ataxie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Gleichgewichtsstörung, Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung, abnormale Reflexe, Parosmie.
• -Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma, kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese, Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems, autonome Neuropathie, motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.
• +Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung, Enzephalopathie#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)#, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung, abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie#.
• +Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma, kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese, Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems, motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.
• -Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen, Konjunktivitis.
• -Gelegentlich: Augenblutung, Infektion des Augenlids, Augenentzündung, okuläre Hyperämie, Diplopie, trockenes Auge, Augenreizung, Augenschmerzen, vermehrter Tränenfluss, Augenausfluss.
• -Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Augenleiden (inkl. Augenlid), erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie.
• +Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.
• +Gelegentlich: Augenblutung, Infektion des Augenlids, Augenentzündung, okuläre Hyperämie, Diplopie, trockenes Auge, Augenreizung, Augenschmerzen, Augenausfluss, Augenleiden (inkl. Augenlid).
• +Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#.
• -Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit), Ohr-Beschwerden.
• +Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• -Gelegentlich: Herztamponade, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.
• -Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock), atrioventrikulärer Block, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz Sinusarrest, Elektrokardiogram QT Verlängerung/T Welle abnormal.
• +Gelegentlich: Herztamponade#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.
• +Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock), atrioventrikulärer Block#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal.
• -Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung, Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom, ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis.
• -Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.
• +Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung, Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom, ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe.
• +Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.
• -Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.
• +Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.
• +Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.
• -Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (37%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Ileus, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.
• -Gelegentlich: Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis, gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung, gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.
• -Selten: Pankreatitis (inkl. chronische), Akute Pankreatitis, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss, oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Parodontitis, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten, Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.
• +Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).
• +Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.
• +Gelegentlich: Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus), Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis, gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis, Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung, gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.
• +Selten: Akute Pankreatitis#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss, oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten, Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.
• -Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-; Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung.
• -Gelegentlich: Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• +Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• +Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• -Sehr häufig: Hautausschlag (11%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag (10%).
• -Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom), Haarwachstums-Störungen, Petechien, Ekchymosen, Hautläsionen, Purpura, Hautknötchen, Psoriasis, Hyperhidrose, nächtliche Schweissausbrüche, Akne, Blutblase, Pigmentierungsstörung.
• -Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis, Nagelstörung.
• +Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse#, Urtikaria, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom)#, Haarwachstums-Störungen, Petechien, Ekchymosen, Hautläsionen, Purpura, Hautknötchen, Psoriasis, Hyperhidrose, nächtliche Schweissausbrüche, Akne, Blutblase, Pigmentierungsstörung, Nagelstörung.
• +Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• -Häufig: Nierenfunktionsstörung, Kreatininerhöhung.
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• -Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatinin-Clearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, abnormaler Nierenfunktionstest.
• +Häufig: Kreatininerhöhung.
• +Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• +Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, abnormaler Nierenfunktionstest.
• -Häufig: Ödem (inkl. peripher), Schüttelfrost, Schmerzen, Erkrankung der Schleimhaut, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme.
• -Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Geschwür, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• +Häufig: Ödem (inkl. peripher), Schüttelfrost, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Gewichtsabnahme.
• +Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• +Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• +# beobachtete UW nach Marktzulassung
• +Folgende Ereignisse (hauptsächlich hämatologischer Art) traten in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL signifikant häufiger auf als in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom: Neutropenie (79,2% vs. 18,0%); Thrombozytopenie (67,9% vs. 30,5%); Leukopenie (41,7% vs. 10,0%); Anämie (35,8% vs. 17,0%); Lymphopenie (20,0% vs. 5,0%); febrile Neutropenie (15,0% vs. 0,8%); Pneumonie (10,0% vs. 3,2%); periphere sensorische Neuropathie (22,1% vs. 15,4%).
• +Darüber hinaus traten die folgenden Ereignisse in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom signifikant häufiger auf als in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL: Übelkeit und Erbrechen (36,8% vs. 22,1%); Diarrhö (30,3% vs. 23,8%); Fatigue (24,2% vs. 17,5%); Neuropathien (23,1% vs. 7,5%); Ausschlag (10,7% vs. 3,0%); Abdominal-/GI-Schmerzen (9,2% vs. 3,8%); Kopfschmerz (8,9% vs. 0,8%).
• +
• -Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
• +Daten aus invitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
• -In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n= 338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n= 344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte im Median 16 Monate.
• +In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.
• -Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p= 0,0001.
• +Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.
• -Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60.1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR0.695; p=0.00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43.1 Monate und im VcMP-Arm auf 56.4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51.2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62.4% der Patienten im MP-Arm.
• +Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• -Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine VELCADE-enthaltende Induktionsbehandlung (n = 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne VELCADE (n=658).
• +Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine VELCADE-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne VELCADE (n=658).
• - CR CR+nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• + CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• -VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35.0* 78
• -VAD 3 6 61 12 20 66 28.1 72
• +VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• +VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• -VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36.1b 81
• -VAD 1 6 61 10 23 74 29.7 77
• +VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• +VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• -* (p <0.05); a definiert als ≥ PR; b (p=0.058)
• +* (p <0,05); a definiert als ≥ PR; b (p=0,058)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velcade wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Velcade (n= 331) oder hochdosiertes Dexamethason (n= 332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velcade wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Velcade (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
• -Der Altersmedian der mit Velcade behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Velcade 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Velcade, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Velcade mit p= 0,001.
• +Der Altersmedian der mit Velcade behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Velcade 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Velcade, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Velcade mit p=0,001.
• -In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Velcade wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
• +In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Velcade wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
• +Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom
• +Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um festzustellen, ob Velcade in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS) erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie radiologische Beurteilung des Ansprechens.
• +Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Velcade (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• +Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe).
• +In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24,7 Monate vs. median = 14,4 Monate).
• +Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs.24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Dauer der Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
• +Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit VELCADE zu zusätzlicher hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe. Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
• +In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von Velcade mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus 2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1,7% (4 Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten).
• +Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis. Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen.
• +Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.
• +
• -In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Velcade mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Velcade Monotherapie i.v. oder s.c. 1.3 mg/m 2.
• -Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8.0 vs. 10.2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• +In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Velcade mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Velcade Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m 2.
• +Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1.3mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• +Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• -Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen keine Untersuchungen vor.
• +Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• +Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche:
• +Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1.0–1.5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1.5–3.0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• -Velcade 1 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen.
• +Velcade 1,0 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen.
• -Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0.9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute rekonstituiert werden.
• +Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute rekonstituiert werden.
• -Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Velcade (2.5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
• +Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Velcade (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
• -Mit Velcade 1.0 mg
• -Jede Durchstechflasche Velcade 1.0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• +Mit Velcade 1,0 mg
• +Jede Durchstechflasche Velcade 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• -Mit Velcade 3.5 mg
• -Jede Durchstechflasche Velcade 3.5 mg muss mit 3.5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• +Mit Velcade 3,5 mg
• +Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• -Jede Durchstechflasche Velcade 3.5 mg sollte mit 1.4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• -Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2.5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• +Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• +Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• -Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1.0 ml 3.5 ml 1.4 ml
• -Endkonzentration nach Rekonstituierung (mg/ml) 1.0 mg/ml 1.0 mg/ml 2.5 mg/ml
• +Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• +Endkonzentration nach Rekonstituierung (mg/ml) 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• -Velcade 1.0 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• -Velcade 3.5 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• +Velcade 1,0 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• +Velcade 3,5 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• -Januar 2015.
• +November 2015.