• -Wirkstoff: Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).
• -Hilfsstoffe:
• -Dosier-Aerosol FCKW-frei: Norfluranum (HFA 134a).
• -Diskus: Lactosum q.s. ad pulverem (Lactose enthält Milchproteine [0.1-0.2%]).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Dosier-Aerosol FCKW-frei: 120 Dosen zu 25 µg Salmeterol.
• -Diskus: Multidosen-Pulverinhalator à 60 Einzeldosen zu 50 µg Salmeterol.
• +Wirkstoffe
• +Salmeterol (als Salmeterolxinafoat).
• +Hilfsstoffe
• +Dosier-Aerosol: Norfluran (HFA 134a).
• +Diskus: Lactose-Monohydrat 12.4 mg (Lactose enthält Milchproteine [0.1-0.2%]).
• -In der Behandlung des Asthma bronchiale sollte eine bronchodilatatorische Dauertherapie mit langwirksamen β2-Adrenergika immer mit einer entzündungshemmenden Grundbehandlung kombiniert werden (in der Regel mit inhalativen Steroiden). Serevent ersetzt eine Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Kortikosteroiden) nicht. Die Patienten sollten darüber informiert werden, die anti-entzündliche Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Serevent besser fühlen.
• +In der Behandlung des Asthmas bronchiale sollte eine bronchodilatatorische Dauertherapie mit langwirksamen β2-Adrenergika immer mit einer entzündungshemmenden Grundbehandlung kombiniert werden (in der Regel mit inhalativen Steroiden). Serevent ersetzt eine Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Kortikosteroiden) nicht. Die Patienten sollten darüber informiert werden, die anti-entzündliche Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Serevent besser fühlen.
• -Dosier-Aerosol FCKW-frei:
• +Übliche Dosierung
• +Dosier-Aerosol:
• -Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erlangen, sollte Salmeterol regelmässig angewendet werden. Der Wirkungseintritt (Zunahme von FEV1 um >15%) erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten; deshalb sollte beim akuten Asthma-Anfall ein kurzwirksamer β2-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Salbutamol) verabreicht werden.
• +Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erlangen, sollte Salmeterol regelmässig angewendet werden. Der Wirkungseintritt (Zunahme von FEV1 um >15%) erfolgt innerhalb von 10 - 20 Minuten; deshalb sollte beim akuten Asthma-Anfall ein kurzwirksamer β2-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Salbutamol) verabreicht werden.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Serevent Diskus nicht anwenden.
• +
• -Die Daten einer grossen amerikanischen Studie (SMART), welche die Verträglichkeit von Serevent oder Placebo zusätzlich zu der üblichen Therapie bei Asthmatikern untersuchte, zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf den primären Endpunkt (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Asthma, inklusive Todesfälle).
• -Eine weitere Analyse zeigte unter Serevent eine geringe aber statistisch signifikant höhere Anzahl Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma unter Serevent während einer Behandlung von 28 Wochen (13 von 13'176 Patienten) als unter Placebo (3 von 13'179 Patienten). Dieses Resultat führte zu einem vorzeitigen Abbruch der Studien. In einer Subgruppen-Analyse konnte kein signifikanter Unterschied in der Gruppe der Kaukasier gezeigt werden, jedoch aber ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Afroamerikaner in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege (20 Patienten gegenüber 7 Patienten), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Asthma (19 Patienten gegenüber 4 Patienten) und in Bezug auf Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma (7 Patienten gegenüber 1 Patienten). In der Gruppe der Patienten, welche zu Beginn der Studie Serevent, aber kein inhalatives Kortikosteroid im Rahmen ihrer üblichen Behandlung anwendeten, hatte eine grössere Anzahl einen Todesfall im Zusammenhang mit Asthma als in der Placebo-Gruppe (9 Patienten gegenüber 0 Patienten). Zwischen der Placebo-Gruppe und der Salmeterol-Gruppe bei Kaukasiern, welche bei Beginn der Studie ein inhalatives Kortikosteroid im Rahmen ihrer üblichen Behandlung anwendeten, bestand auch ein kleiner Unterschied betreffend respiratorische Todesfälle, welcher aber nicht signifikant war (7/4586 vs 3/4637). Betreffend Asthma-Todesfälle ergab sich aber kein Unterschied (1/4586 vs 1/4637).
• +Die Daten einer grossen amerikanischen Studie (SMART), welche die Verträglichkeit von Serevent oder Placebo zusätzlich zu der üblichen Therapie bei Asthmatikern untersuchte, zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf den primären Endpunkt (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Asthma, inklusive Todesfälle). Eine weitere Analyse zeigte unter Serevent eine geringe aber statistisch signifikant höhere Anzahl Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma unter Serevent während einer Behandlung von 28 Wochen (13 von 13'176 Patienten) als unter Placebo (3 von 13'179 Patienten). Dieses Resultat führte zu einem vorzeitigen Abbruch der Studien. In einer Subgruppen-Analyse konnte kein signifikanter Unterschied in der Gruppe der Kaukasier gezeigt werden, jedoch aber ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Afroamerikaner in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege (20 Patienten gegenüber 7 Patienten), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Asthma (19 Patienten gegenüber 4 Patienten) und in Bezug auf Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma (7 Patienten gegenüber 1 Patienten). In der Gruppe der Patienten, welche zu Beginn der Studie Serevent, aber kein inhalatives Kortikosteroid im Rahmen ihrer üblichen Behandlung anwendeten, hatte eine grössere Anzahl einen Todesfall im Zusammenhang mit Asthma als in der Placebo-Gruppe (9 Patienten gegenüber 0 Patienten). Zwischen der Placebo-Gruppe und der Salmeterol-Gruppe bei Kaukasiern, welche bei Beginn der Studie ein inhalatives Kortikosteroid im Rahmen ihrer üblichen Behandlung anwendeten, bestand auch ein kleiner Unterschied betreffend respiratorische Todesfälle, welcher aber nicht signifikant war (7/4586 vs 3/4637). Betreffend Asthma-Todesfälle ergab sich aber kein Unterschied (1/4586 vs 1/4637).
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +
• -MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von β-Sympathomimetika und damit auch von Serevent verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-Fache des Cmax- und das 15-Fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Serevent
• +MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von β-Sympathomimetika und damit auch von Serevent verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.
• -Hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Obwohl bei inhalativer Applikation diese Wirkungen unwahrscheinlich sind, sollte Salmeterol bei Patientinnen kurz vor der Geburt mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt.
• +Drittes Trimenon
• +Hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Obwohl bei inhalativer Applikation diese Wirkungen unwahrscheinlich sind, sollte Salmeterol bei Patientinnen kurz vor der Geburt mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt.
• -Häufig: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen und Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie. Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und, falls notwendig, entsprechend überwacht werden.
• +Anzeichen und Symptome
• +Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen und Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie.
• +Behandlung
• +Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und, falls notwendig, entsprechend überwacht werden.
• -ATC Code: R03AC12
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +R03AC12
• +Wirkungsmechanismus
• -Eine regelmässige Anwendung verbessert die Lungenfunktion, so dass die Symptome einer Bronchokonstriktion und von nächtlichem Asthma vermindert werden.
• -Bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) wirkt Salmeterol auf die reversible Komponente der Bronchialobstruktion und führt dadurch zu einer Verbesserung der Symptome und der Lungenfunktion.
• -Bei der empfohlenen Dosierung ist nur eine geringe oder gar keine kardiovaskuläre Wirkung feststellbar.
• -
• +Pharmakodynamik
• +Bei der empfohlenen Dosierung ist nur eine geringe oder gar keine kardiovaskuläre Wirkung feststellbar.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Eine regelmässige Anwendung verbessert die Lungenfunktion, so dass die Symptome einer Bronchokonstriktion und von nächtlichem Asthma vermindert werden.
• +Bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) wirkt Salmeterol auf die reversible Komponente der Bronchialobstruktion und führt dadurch zu einer Verbesserung der Symptome und der Lungenfunktion.
• -Wirkungseintritt und -dauer
• -Eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.
• -Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden.
• +Absorption
• -In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-Fache des Cmax- und das 15-Fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher 15 gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol (2× 50 µg/d) und Erythromycin (3× 500 mg/d) erhielten, ergab durchschnittlich eine 40% höhere Exposition, was aber statistisch nicht signifikant war und nur mit geringen pharmakodynamischen Effekten einherging (QTc-Verlängerung um durchschnittlich 5.8 msec (95% CI: -6.14; 17.77), Anstieg der Pulsfrequenz um durchschnittlich 3.6 bpm (95% CI: 0.19; 7.03), keine Effekte auf das Serum-Kalium). Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher 15 gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol (2 x 50 µg/d) und Erythromycin (3 x 500 mg/d) erhielten, ergab durchschnittlich eine 40% höhere Exposition, was aber statistisch nicht signifikant war und nur mit geringen pharmakodynamischen Effekten einherging (QTc-Verlängerung um durchschnittlich 5,8 msec (95% CI: -6.14; 17.77), Anstieg der Pulsfrequenz um durchschnittlich 3,6 bpm (95% CI: 0.19; 7.03), keine Effekte auf das Serum-Kalium). Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die hydrolisierte Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband).
• +Die hydrolysierte Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband).
• +Wirkungseintritt und -dauer
• +Eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.
• +Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden.
• +In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2x täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1x täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Sicherheitspharmakologie
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +
• -Salmeterol hat kein genotoxisches Potential.
• +Reproduktionstoxizität
• -In sehr hohen Konzentrationen, welche die wahrscheinlichen Patientendosen weit übersteigen, hat das FCKW-freie Treibgas HFA134a bei einer täglichen Exposition über einer Zeitspanne von zwei Jahren in einer Reihe von Tierarten keine toxischen Wirkungen aufgezeigt.
• +Weitere Daten
• +Salmeterol hat kein genotoxisches Potential.
• +In sehr hohen Konzentrationen, welche die wahrscheinlichen Patientendosen weit übersteigen, hat das Treibgas HFA134a bei einer täglichen Exposition über einer Zeitspanne von zwei Jahren in einer Reihe von Tierarten keine toxischen Wirkungen aufgezeigt.
• -Hinweise für die Handhabung:
• -Dosier-Aerosol FCKW-frei:
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Dosier-Aerosol:
• +Nicht über 30 °C, vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung geschützt lagern.
• +Diskus (Multidosen-Pulverinhalator):
• +Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Dosier-Aerosol:
• -Haltbarkeit
• -Dosier-Aerosol FCKW-frei:
• -Nicht über 30 °C, vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung geschützt aufbewahren.
• -Diskus (Multidosen-Pulverinhalator):
• -Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.
• -Serevent Dosier-Aerosol FCKW-frei: 57169 (Swissmedic).
• +Serevent Dosier-Aerosol: 57169 (Swissmedic).
• -Serevent Dosier-Aerosol FCKW-frei mit 120 Aerosolstössen zu 25 µg; B
• +Serevent Dosier-Aerosol mit 120 Aerosolstössen zu 25 µg; B
• -Juni 2016.
• +November 2019