• -Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Truvada zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate zu überwachen.
• -Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits renale Nebenwirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, sollte eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erwogen werden.
• +Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Truvada zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• +Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Truvada erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Truvada sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden.
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Truvada erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Truvada sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden.
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Truvada gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobiscistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxilfumarat in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass antiretrovirale Therapien, einschliesslich Truvada, das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindern. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• +Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Da Truvada Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können alle Interaktionen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Truvada auftreten. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen:
• +(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Interaktionen bei der Anwendung von Emtricitabin
• -CYP450-vermittelte Interaktionen: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht. Geht man von diesen in vitro Ergebnissen und dem bekannten Eliminationsweg von Emtricitabin aus, ist das Potenzial für CYP450vermittelte Interaktionen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimitteln gering.
• -Indinavir, Zidovudin, Stavudin, Famciclovir: Es gibt keine klinisch signifikanten Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir.
• -Tipranavir: Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das P450-Enzymsystem verursachen, ist keine Dosierungsanpassung von Emtricitabin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir notwendig.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Emtricitabin wird primär über die Nieren, durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Eine gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln oder Arzneimitteln, deren negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion bekannt sind, wurde mit Ausnahme von Famciclovir und Tenofovirdisoproxilfumarat nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Truvada und Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann sich wegen der Konkurrenz um diesen Eliminationsweg die Serumkonzentration von Emtricitabin oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.
• -Interaktionen bei der Anwendung von Tenofovir
• -Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (Ritonavir-geboostet): Die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostet) mit Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten Interaktionen.
• -Lopinavir/Ritonavir: Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Lopinavir/Ritonavir wurden keine Änderungen der Pharmakokinetik von Lopinavir und Ritonavir beobachtet. Die AUC für Tenofovir stieg um etwa 30% und die Cmin für Tenofovir stieg um etwa 50%, wenn Tenofovirdisoproxilfumarat gleichzeitig mit Lopinavir/Ritonavir angewendet wurde. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.
• -Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin ist nicht zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Atazanavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat und 400 mg Atazanavir wurde ein Abfall der AUC um 25% und der Cmin um 40% für Atazanavir im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Atazanavir beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir wurde der ungünstige Einfluss von Tenofovir auf die Cmin von Atazanavir signifikant abgeschwächt. Der Abfall der AUC von Atazanavir durch Tenofovir trat trotz Ritonavir im Vergleich zur Verabreichung von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir ohne Tenofovir in gleichem Masse auf (AUC -25%, Cmin -26%). Die gleichzeitige Verabreichung von 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir und Tenofovir wurde in einer klinischen Studie belegt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Truvada ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2). Da Tenofovir primär über die Nieren eliminiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion über die Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4 konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
• -Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Truvada und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Methadon, Ribavirin, Rifampicin oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Interaktionen bei der Anwendung von Truvada
• -Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit dem Kombinationspräparat Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten Interaktionen. Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Truvada angewendet wird.
• +Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• +Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs muss mit Vorsicht erfolgen.
• +Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. aber nicht ausschliesslich Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 ist die Anwendung von Truvada zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Weitere Interaktionen:
• +Interaktionen zwischen Truvada oder den einzelnen Wirkstoffen von Truvada und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.
• +Tabelle 1: Interaktionen zwischen Truvada oder den einzelnen Wirkstoffen von Truvada und anderen Arzneimitteln
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Truvada (Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg)
• +ANTIINFEKTIVA
• +Antiretrovirale Arzneimittel
• +Proteaseinhibitoren
• +Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +NRTIs
• +Didanosin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Didanosin/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +ANTIINFEKTIVA
• +Antivirale Arzneimittel gegen HCV
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 bis ↑ 197) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 bis ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 bis ↑ 110) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45) Cmin: ↔ Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +
• +1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• +2 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
• +Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden:
• +Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht.
• +Es gibt keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir. Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das P450-Enzymsystem verursachen, ist keine Dosierungsanpassung von Emtricitabin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir notwendig.
• +Tenofovirdisoproxilfumarat: Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol mit Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• +Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Truvada führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1’000 Schwangerschaftsausgängen) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Falls notwendig kann daher die Anwendung von Truvada während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• +Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Falls notwendig kann daher die Anwendung von Truvada während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• -Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Truvada in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• +Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Truvada in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• -Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n= 13) oder HCV (n= 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• +Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• -Proximale renale Tubulopathie: Folgende Nebenwirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.
• +Proximale renale Tubulopathie: Folgende Nebenwirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Resistenz: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R–Mutation an der Reversen Transkriptase. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Truvada bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden.
• +Resistenz: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Truvada bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkiptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir.
• -·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.
• +·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder K70E-Mutation.
• -In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n= 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n= 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• -Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 1). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde
• +In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz.Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• +Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde
• - Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat/ Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• -HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat/ Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/Efavirenz Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/Efavirenz
• +HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243 71% (161/227) 58% (133/229)
• -a Van Elteren Test
• +a: Van Elteren Test
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2’185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3’064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6’009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15’985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42’857 ng·h/ml (29%).
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng·h/ml (29%).
• - Normal (n= 8) Eingeschränkte Leberfunktion
• - Mittelschwer (n= 7) Schwer (n= 8)
• + Eingeschränkte Leberfunktion
• + Normal (n = 8) Mittelschwer (n = 7) Schwer (n = 8)
• -Mittelwert 2’050 2’310 (+13%) 2’740 (+34%)
• +Mittelwert 2'050 2'310 (+13%) 2'740 (+34%)
• -Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im Invitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein. Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• +Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im Invitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein.
• +Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -Januar 2014.
• +Februar 2016.