• -Votum Plus 20/12,5 Filmtabletten: rötlich-gelbe, runde Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C22». Eine Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• -Votum Plus 20/25 Filmtabletten: leicht rosafarbene, runde Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C24». Eine Filmtablette Votum Plus 20/25 enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -Votum Plus 40/12,5 Filmtabletten: rötlich-gelbe, ovale Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C23». Eine Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• -Votum Plus 40/25 Filmtabletten: leicht rosafarbene, ovale Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C25». Eine Filmtablette Votum Plus 40/25 enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• +Votum Plus 20 mg/12,5 mg Filmtabletten: Rötlich-gelbe, runde Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C22». Eine Filmtablette Votum Plus 20 mg/12,5 mg enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• +Votum Plus 20 mg/25 mg Filmtabletten: Leicht rosafarbene, runde Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C24». Eine Filmtablette Votum Plus 20 mg/25 mg enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• +Votum Plus 40 mg/12,5 mg Filmtabletten: Rötlich-gelbe, ovale Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C23». Eine Filmtablette Votum Plus 40 mg/12,5 mg enthält 40 mg Olmesartan-medoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• +Votum Plus 40 mg/25 mg Filmtabletten: leicht rosafarbene, ovale Filmtabletten mit einseitiger Prägung «C25». Eine Filmtablette Votum Plus 40 mg/25 mg enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -Eine Filmtablette Votum Plus 20/12,5 einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Votum 20 alleine als optimale Monotherapie oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Votum Plus 20/25 einmal täglich erhöht werden.
• -Eine Filmtablette Votum Plus 40/12,5 einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Votum 40 allein nicht ausreichend unter Kontrolle ist.
• -Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Votum Plus 40/25 einmal täglich erhöht werden.
• -Votum Plus 40/25 eignet sich auch für Patienten, deren diastolischer Blutdruck unter Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg bei ≥100 mmHg bleibt. Es wird jedoch empfohlen, zuerst mit der niedriger dosierten Kombination Votum Plus 40/12,5 zu behandeln, bevor man auf die höher dosierte Kombination Votum Plus 40/25 umstellt.
• +Eine Filmtablette Votum Plus 20 mg/12,5 mg einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Votum 20 mg alleine als optimale Monotherapie oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• +Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Votum Plus 20 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden.
• +Eine Filmtablette Votum Plus 40 mg/12,5 mg einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Votum 40 mg allein nicht ausreichend unter Kontrolle ist.
• +Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Votum Plus 40 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden.
• +Votum Plus 40 mg/25 mg eignet sich auch für Patienten, deren diastolischer Blutdruck unter Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg bei ≥100 mm Hg bleibt. Es wird jedoch empfohlen, zuerst mit der niedriger dosierten Kombination Votum Plus 40 mg/12,5 mg zu behandeln, bevor man auf die höher dosierte Kombination Votum Plus 40 mg/25 mg umstellt.
• -Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig. Der Blutdruck ist engmaschig zu überwachen.
• -(Die Dosierungsanweisungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind im nächsten Kapitel beschrieben).
• +Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig. Der Blutdruck ist engmaschig zu überwachen. (Die Dosierungsanweisungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind im nächsten Kapitel beschrieben).
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist nicht notwendig. Votum Plus 40/12,5 und 40/25 sind jedoch bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck und die Renalfunktion sollten genau kontrolliert werden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Votum Plus 20/25 einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Votum Plus in allen Stärken kontraindiziert.
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist nicht notwendig. Votum Plus 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg sind jedoch bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck und die Renalfunktion sollten genau kontrolliert werden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Votum Plus 20 mg/25 mg einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Votum Plus in allen Stärken kontraindiziert.
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist).
• -Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Anurie.
• -Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie/Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).
• -Stark eingeschränkte Leberfunktion (für Votum Plus 20/12,5 und 20/25).
• -Mässig und stark eingeschränkte Leberfunktion (für Votum Plus 40/12,5 und 40/25).
• -Cholestase und Gallenwegsobstruktionen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin–II-Rezeptor-Antagonisten.
• +Absolute Kontraindikationen
• +·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist),
• +·Schwangerschaft (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»),
• +·Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Anurie,
• +·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie/Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese),
• +·Stark eingeschränkte Leberfunktion (für Votum Plus 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg),
• +·Mässig und stark eingeschränkte Leberfunktion (für Votum Plus 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg),
• +·Cholestase und Gallenwegsobstruktionen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»),
• +·Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin–II-Rezeptor-Antagonisten,
• +·Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert.
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
• +Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Bei Patienten mit leicht bis mässigeingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung können durch Hydrochlorothiazid verursachte geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion Votum Plus 40/12,5 und 40/25 mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Votum Plus 20/25 einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Votum Plus in allen Stärken kontraindiziert (siehe Rubrik«Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung können durch Hydrochlorothiazid verursachte geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion Votum Plus 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Votum Plus 20 mg/25 mg nicht einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Votum Plus in allen Stärken kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (einschliesslichHypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämischeAlkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: Trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: Trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei ödematösen Patienten kann bei heissem Wetter eine Verdünnungshyponatriämie eintreten.
• +Bei ödematösen Patienten kann bei heissem Wetter eine Verdünnungs-hyponatriämie eintreten.
• +Sprue-ähnliche Enteropathie
• +In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, sind andere Ätiologien auszuschliessen. Ein Abbruch der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil ist in Betracht zu ziehen, wenn keine andere Ätiologie nachgewiesen werden kann. Falls dann die Symptome verschwinden und eine Sprue-ähnliche Enteropathie durch Biopsie nachgewiesen wird, sollte die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden.
• +Andere Antihypertensiva
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Votum Plus kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.
• +ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren
• +Siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +
• -Umgekehrt kann, basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten und anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Serumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin, ACE-Hemmer) zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Umgekehrt kann, basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten und andere Arzneimittel, die den Kalium-Serumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere Antihypertensiva
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Votum Plus kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.
• -Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.
• +Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionen-austauscherharzen gestört.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten von Angiontensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass als Folge das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht werden kann. Die Kombination von Votum Plus und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass als Folge das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht werden kann. Die Kombination von Votum Plus und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• -Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und des EKG‘s wird empfohlen, wenn Votum Plus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, deren Wirkung durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst wird (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhytmika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes ist:
• -·Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).
• -·Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).
• -·Einige Antipsychotika: (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).
• +Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und des EKG's wird empfohlen, wenn Votum Plus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, deren Wirkung durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst wird (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhytmika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes ist:
• +·Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
• +·Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
• +·Einige Antipsychotika: (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol),
• -Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P 450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P 450-Aktivität. Deshalb wurde keine in vivo Studie zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P 450-Inhibitoren und -Induktoren durchgeführt und es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P 450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.
• +Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P-450-Aktivität. Deshalb wurde keine in vivo Studie zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P-450-Inhibitoren und -Induktoren durchgeführt und es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.
• -Anwendung in der Schwangerschaft (siehe Rubrik «Kontraindikationen»)
• -Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Votum Plus während des ersten Trimenons nicht empfohlen. Die Anwendung von Votum Plus ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimenons einer Schwangerschaft.
• +Anwendung in der Schwangerschaft
• +Die Anwendung von Votum Plus ist kontraindiziert während der Schwangerschaft (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen. Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon ist kontraindiziert.
• -Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimenons vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
• -Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat.
• -Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
• -Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden.
• +Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
• +Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
• +Neugeborene, bei denen eine Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten in utero vorliegt, sollten engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimenons. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
• -Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimenons zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
• -Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
• -Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.
• -
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
• +Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien, kommen.
• -Olmesartanmedoxomil
• -Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Votum Plus in der Stillzeit vorliegen, wird Votum Plus nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide können in hohen Dosierungen, die eine intensive Diurese verursachen, die Laktation hemmen. Die Einnahme von Votum Plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Votum Plus in der Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosierungen so gering wie möglich gehalten werden.
• +Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.
• +Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Votum Plus in der Stillzeit vorliegen, wird Votum Plus nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
• +Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden.
• -In klinischen Studien, in denen 1155 Patienten mit Kombinationen von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in den Dosierungen 20/12,5 mg oder 20/25 mg und 466 Patienten mit Placebo über Zeiträume von bis zu 21 Monaten behandelt wurden, war die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter der Kombinationstherapie vergleichbar mit der unter Placebo. Sie schien unabhängig von Alter (<65 Jahre versus ≥65 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit zu sein, obgleich die Häufigkeit von Schwindel bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren etwas erhöht war.
• -Studienabbrüche in Folge unerwünschter Ereignisse waren ebenfalls vergleichbar für Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20/12,5 mg–20/25 mg (2%) und Placebo (3%).
• -Die am häufigsten bei der Behandlung mit Votum Plus berichteten unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen (2,9%), Schwindelgefühl (1,9%) und Müdigkeit (1,0%).
• +In klinischen Studien, in denen 1'155 Patienten mit Kombinationen von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in den Dosierungen 20 mg/12,5 mg oder 20 mg/25 mg und 466 Patienten mit Placebo über Zeiträume von bis zu 21 Monaten behandelt wurden, war die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter der Kombinationstherapie vergleichbar mit der unter Placebo. Sie schien unabhängig von Alter (<65 Jahre versus ≥65 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit zu sein, obgleich die Häufigkeit von Schwindel bei Patienten im Alter von >75 Jahren etwas erhöht war.
• +Studienabbrüche in Folge unerwünschter Ereignisse waren ebenfalls vergleichbar für Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg–20 mg/25 mg (2%) und Placebo (3%).
• +Die am häufigsten bei der Behandlung mit Votum Plus berichteten unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen (2.9%), Schwindelgefühl (1.9%) und Müdigkeit (1.0%).
• -Desweiteren wurde die Sicherheit von Votum Plus 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg in klinischen Studien an 3709 Patienten untersucht, die mit Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden.
• -In der folgenden Tabelle sind sowohl die unerwünschten Wirkungen von Votum Plus aus klinischen Studien, PASS (Post-AuthorisationSafety)-Studien und Spontanberichten als auch die unerwünschten Wirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen, zusammengefasst.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).
• -Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet.
• +Desweiteren wurde die Sicherheit von Votum Plus 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg in klinischen Studien an 3'709 Patienten untersucht, die mit Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden.
• +In der folgenden Tabelle sind sowohl die unerwünschten Wirkungen von Votum Plus aus klinischen Studien, PASS (Post-Authorisation Safety)-Studien und Spontanberichten als auch die unerwünschten Wirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen, zusammengefasst.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Infektionen und Infestationen Speicheldrüsenentzündung Selten
• -Störung des Blutes und des Lymphsystems Aplastische Anämie Selten
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Speicheldrüsenentzündung Selten
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Aplastische Änämie Selten
• -Störung des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Gelegentlich Gelegentlich
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Gelegentlich Gelegentlich
• -Störung des Nervensystems Verwirrtheitszustände Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems Verwirrtheitszustände Häufig
• -Bewusstseinsstörungen (wie z B. Bewusstlosigkeit) Selten
• +Bewusstseinsstörungen (wie z.B. Bewusstlosigkeit) Selten
• -Augenleiden Verminderte Bildung von Tränenflüssigkeit Selten
• +Augenerkrankungen Verminderte Bildung von Tränenflüssigkeit Selten
• -Funktionsstörung des Ohres und des Innenohrs Schwindel Gelegentlich Gelegentlich Selten
• -Funktionsstörung des Herzens Angina pectoris Gelegentlich
• +Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Schwindel Gelegentlich Gelegentlich Selten
• +Herzerkrankungen Angina pectoris Gelegentlich
• -Funktionsstörung der Gefässe Embolie Selten
• +Gefässerkrankungen Embolie Selten
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Bronchitis Häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bronchitis Häufig
• -Gastrointestinale Störungen Abdominalschmerzen Gelegentlich Häufig Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerzen Gelegentlich Häufig Häufig
• -Funktionsstörungen der Leber und Galle Akute Cholezystitis Selten
• +Sprue-ähnliche Enteropathie Sehr selten
• +Leber- und Gallenerkrankungen Akute Cholezystitis Selten
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Allergische Dermatitis Gelegentlich
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Allergische Dermatitis Gelegentlich
• -Funktionsstörung des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Arthralgie Gelegentlich Häufig
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Gelegentlich Häufig
• -Funktionsstörung der Nieren und ableitenden Harnwege Akutes Nierenversagen Selten Selten
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akutes Nierenversagen Selten Selten
• -Funktionsstörung des Reproduktionssystems und der Brust Erektionsstörungen Gelegentlich Gelegentlich
• -Allgemeine Störung und Reaktionen an der Applikationsstelle Asthenie Häufig Gelegentlich
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektionsstörungen Gelegentlich Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Häufig Gelegentlich
• -Abnahme der Hämatokrit-Werte Selten
• +Abnahme der Hämatokrit -Werte Selten
• +Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet.
• +
• -Zur Auswirkung einer Überdosierung mit Votum Plus oder deren Behandlung liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte eng überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Empfohlene Massnahmen sind u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution vorgenommen werden.
• +Zur Auswirkung einer Überdosierung mit Votum Plus oder deren Behandlung liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte eng überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Empfohlene Massnahmen sind u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollten der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution vorgenommen werden.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe
• +Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika
• +
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika.
• -Eine 1mal tägliche Gabe von Votum Plus erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls.
• +Eine 1-mal tägliche Gabe von Votum Plus erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls.
• -Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von AngiotensinII, blockiert werden.
• +Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II, blockiert werden.
• -Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, langanhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.
• -Eine 1mal tägliche Gabe von Olmesartanmedoxomil erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.
• +Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.
• +Eine 1-mal tägliche Gabe von Olmesartanmedoxomil erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.
• +In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.
• +Während der medianen Beobachtungsdauer von 3.2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• +Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8.2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9.8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.
• +Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4.3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 (1.2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.
• +In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.
• +Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3.1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.
• +Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41.1%) und bei 129 Patienten (45.4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0.97 (95% CI 0.75 bis 1.24); p-Wert 0.791) auf.
• +Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14.2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18.7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3.5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1.1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%).
• +
• -Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6–12 Stunden anhält.
• +Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6-12 Stunden anhält.
• -Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu additiven Blutdrucksenkungen, die im Allgemeinen in Abhängigkeit von der Dosierung jedes einzelnen Wirkstoffs ansteigen. In gepooltenplacebokontrollierten Studien bewirkte die Einnahme von 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid durchschnittliche Placebo-bereinigte systolische/diastolische Blutdrucksenkungen zwischen 12/7 und 16/9 mmHg.
• +Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu additiven Blutdrucksenkungen, die im Allgemeinen in Abhängigkeit von der Dosierung jedes einzelnen Wirkstoffs ansteigen. In gepoolten placebokontrollierten Studien bewirkte die Einnahme von 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid durchschnittliche Placebo-bereinigte systolische/diastolische Blutdrucksenkungen zwischen 12/7 und 16/9 mmHg.
• -Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid blieb in der Langzeitbehandlung (1 Jahr) erhalten. Das Absetzen von Olmesartanmedoxomil, mit oder ohne gleichzeitigerHydrochlorothiazid-Therapie, führt nicht zu einer Rebound-Hypertonie.
• -Die fixen Kombinationen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg wurden in 3 Studien an 1482 hypertensiven Patienten geprüft.
• -Eine doppelblinde Studie an Patienten mit essentieller Hypertonie bewertete die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Votum Plus 40 mg/12,5 mg im Vergleich zur Monotherapie mit 40 mg Olmesartanmedoxomil (Votum). Primärparameter für die Wirksamkeit war die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Blutdrucks im Sitzen. Nach acht Wochen Behandlung wurde der systolische/diastolische Blutdruck in der Gruppe, die die Kombination erhielt, um 31,9/18,9 mmHg gesenkt, im Vergleich zu 26,5/15,8 mmHg in der Gruppe, die die Monotherapie erhielt (p<0,0001).
• +Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid blieb in der Langzeitbehandlung (1 Jahr) erhalten. Das Absetzen von Olmesartanmedoxomil, mit oder ohne gleichzeitiger Hydrochlorothiazid-Therapie, führt nicht zu einer Rebound-Hypertonie.
• +Die fixen Kombinationen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg wurden in 3 Studien an 1'482 hypertensiven Patienten geprüft.
• +Eine doppelblinde Studie an Patienten mit essentieller Hypertonie bewertete die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Votum Plus 40 mg/12,5 mg im Vergleich zur Monotherapie mit 40 mg Olmesartanmedoxomil (Votum). Primärparameter für die Wirksamkeit war die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Blutdrucks im Sitzen. Nach 8 Wochen Behandlung wurde der systolische/diastolische Blutdruck in der Gruppe, die die Kombination erhielt, um 31.9/18.9 mmHg gesenkt, im Vergleich zu 26.5/15.8 mmHg in der Gruppe, die die Monotherapie erhielt (p <0.0001).
• -Der Zusatz von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid führte im Vergleich zur Behandlung mit Votum 40 mg alleine zu einer weiteren Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) bzw. 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001).
• -Ein Vergleich zwischen Patienten, die Votum Plus 20 mg/12,5 mg bzw. Votum Plus 40 mg/12,5 mg erhielten, zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Senkung des systolischen Blutdrucks zugunsten der höheren Dosiskombination von 2,6 mmHg (p=0,0255). Bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks wurde ein Unterschied von 0,9 mmHg beobachtet. Ambulante Blutdrucküberwachungen, basierend auf den mittleren Veränderungen der diastolischen und systolischen Blutdruckwerte über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht bestätigten die Ergebnisse der konventionellen Blutdruckmessungen.
• +Der Zusatz von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid führte im Vergleich zur Behandlung mit Votum 40 mg alleine zu einer weiteren Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 5.2/3.4 mmHg (p <0.0001) bzw. 7.4/5.3 mmHg (p <0.0001).
• +Ein Vergleich zwischen Patienten, die Votum Plus 20 mg/12,5 mg bzw. Votum Plus 40 mg/12,5 mg erhielten, zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Senkung des systolischen Blutdrucks zugunsten der höheren Dosiskombination von 2.6 mmHg (p = 0.0255). Bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks wurde ein Unterschied von 0.9 mmHg beobachtet. Ambulante Blutdrucküberwachungen, basierend auf den mittleren Veränderungen der diastolischen und systolischen Blutdruckwerte über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht bestätigten die Ergebnisse der konventionellen Blutdruckmessungen.
• -Nach 8 Wochen Kombinationstherapie war der systolische/diastolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert in der mit Votum Plus 20 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17,1/10,5 mmHg und in der mit Votum Plus 40 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17,4/11,2 mmHg signifikant reduziert. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen war bei konventioneller Blutdruckmessung nicht statistisch signifikant, was mit der bekannten flachen Dosis-Wirkungs-Beziehung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Olmesartanmedoxomil erklärt werden kann.
• +Nach 8 Wochen Kombinationstherapie war der systolische/diastolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert in der mit Votum Plus 20 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17.1/10.5 mmHg und in der mit Votum Plus 40 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17.4/11.2 mmHg signifikant reduziert. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen war bei konventioneller Blutdruckmessung nicht statistisch signifikant, was mit der bekannten flachen Dosis-Wirkungs-Beziehung von Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten wie Olmesartanmedoxomil erklärt werden kann.
• +Weitere Informationen
• +In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
• +Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
• +Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
• +Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
• +
• -Nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid 1,5 bis 2 Stunden.
• +Nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid 1.5-2 Stunden.
• -Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Medoximil-Seitenkette im Plasma oder in den Exkrementen gefunden.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25,6%.
• +Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder in den Exkrementen gefunden.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25.6%.
• -Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99,7%) gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist unwesentlich. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16–29 l).
• +Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99.7%) gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist unwesentlich. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16-29 l).
• -Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83–1,14 l/kg.
• +Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0.83–1.14 l/kg.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10–16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus grösste Teil innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein grosser Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV 19%) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Die renale Clearance betrug etwa 0,5–0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
• +Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10–16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus grösste Teil innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25.6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein grosser Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1.3 l/h (CV 19%) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Die renale Clearance betrug etwa 0.5–0.7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
• -Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250–300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10–15 Stunden.
• +Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10–15 Stunden.
• -Bei Hochdruckpatienten war die AUC von Olmesartan im Steady State bei älteren Patienten (65–75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht, bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Hochdruckpatienten war die AUC von Olmesartan im Steady State bei älteren Patienten (65-75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht, bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% und 65% höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41%. Nach wiederholter Gabe lagen die mittleren AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ebenfalls um 65% höher als bei der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Olmesartan waren zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Personen vergleichbar. Für Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen; die maximale Dosierung sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• +Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% und 65% höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0.26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0.34% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion bei 0.41%. Nach wiederholter Gabe lagen die mittleren AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ebenfalls um 65% höher als bei der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Olmesartan waren zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Personen vergleichbar. Für Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen; die maximale Dosierung sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• -Das toxikologische Targetorgan war die Niere. Die Kombination Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid rief funktionelle Nierenveränderungen (Anstiege von Serum-Harnstoff-N und Serum-Kreatinin) hervor. Bei hohen Dosierungen wurden bei Ratten und Hunden tubuläre De- und Regenerationen in der Niere ausgelöst, vermutlich über eine Änderung der renalen Hämodynamik (reduzierte Nierenperfusion als Konsequenz der Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Ausserdem rief die Olmesartanmedoxomil/Hyrochlorothiazid-Kombination einen Abfall der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) sowie eine Abnahme des Herzgewichts hervor. Diese Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Olmesartanmedoxomil ausgelöst zu werden und treten auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und bei ACE-Hemmern auf. Die Relevanz dieser Befunde für die Anwendung therapeutischer Dosierungen der Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombination beim Menschen ist unklar.
• -Es ergaben sich keine Hinweise auf eine relevante genotoxische Aktivität unter klinischen Bedingungen. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid in einem Verhältnis von 20:12,5 waren im Bakterial Reverse Mutation Test bis zu der maximal empfohlenen Plattenkonzentration für Standarduntersuchungen negativ. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurden einzeln und in Kombinationsverhältnissen von 40:12,5, 20:12,5 und 10:12,5 im in-vitro Chinese Hamster Lung Chromosomal Aberration Assay auf clastogene Aktivität untersucht. Wie erwartet, wurde ein positives Ergebnis für jeden einzelnen Bestandteil und jedes Kombinationsverhältnis beobachtet. Jedoch wurde bei keinem Kombinationsverhältnis ein Synergismus in der clastogenen Aktivität zwischen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid beobachtet. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid, in einem Verhältnis von 20:12,5 oral verabreicht, erbrachte im in vitro Mouse Bone Marrow Erythrocyte Micronucleus Assay bis zu einer Dosierung von 1935/1209 mg/kg negative Ergebnisse.
• +Das toxikologische Targetorgan war die Niere. Die Kombination Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid rief funktionelle Nierenveränderungen (Anstiege von Serum-Harnstoff-N und Serum-Kreatinin) hervor. Bei hohen Dosierungen wurden bei Ratten und Hunden tubuläre De- und Regenerationen in der Niere ausgelöst, vermutlich über eine Änderung der renalen Hämodynamik (reduzierte Nierenperfusion als Konsequenz der Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Ausserdem rief die Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombination einen Abfall der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) sowie eine Abnahme des Herzgewichts hervor. Diese Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Olmesartanmedoxomil ausgelöst zu werden und treten auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und bei ACE-Hemmern auf. Die Relevanz dieser Befunde für die Anwendung therapeutischer Dosierungen der Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombination beim Menschen ist unklar.
• +Es ergaben sich keine Hinweise auf eine relevante genotoxische Aktivität unter klinischen Bedingungen. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid in einem Verhältnis von 20:12,5 waren im Bakterial Reverse Mutation Test bis zu der maximal empfohlenen Plattenkonzentration für Standarduntersuchungen negativ. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurden einzeln und in Kombinationsverhältnissen von 40:12,5, 20:12,5 und 10:12,5 im in vitro Chinese Hamster Lung Chromosomal Aberration Assay auf clastogene Aktivität untersucht. Wie erwartet, wurde ein positives Ergebnis für jeden einzelnen Bestandteil und jedes Kombinationsverhältnis beobachtet. Jedoch wurde bei keinem Kombinationsverhältnis ein Synergismus in der clastogenen Aktivität zwischen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid beobachtet. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid, in einem Verhältnis von 20:12,5 oral verabreicht, erbrachte im in vitro Mouse Bone Marrow Erythrocyte Micronucleus Assay bis zu einer Dosierung von 1935/1209 mg/kg negative Ergebnisse.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung erwähnten Verfalldatum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Votum Plus Filmtabl 20/12.5 28 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 20/12.5 50 Stk (hc). (B)
• -Votum Plus Filmtabl 20/12.5 98 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 20/25 28 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 20/25 50 Stk (hc). (B)
• -Votum Plus Filmtabl 20/25 98 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 40/12.5 28 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 40/12.5 50 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 40/12.5 98 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 40/25 28 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 40/25 50 Stk. (B)
• -Votum Plus Filmtabl 40/25 98 Stk. (B)
• +Votum Plus 20 mg/12,5 mg
• +Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
• +Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten. [B]
• +Votum Plus 20 mg/25 mg
• +Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
• +Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten. [B]
• +Votum Plus 40 mg/12,5 mg
• +Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
• +Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten. [B]
• +Votum Plus 40 mg/25 mg
• +Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
• +Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten. [B]
• -Februar 2015.
• +August 2015.