• -Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und anschliessende Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• +Valdoxan ist indiziert zur Behandlung:
• +·von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat;
• +·der generalisierten Angststörung (GAS) Erwachsener und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über mindestens 6 Monate bei den Patienten, deren Angstsymptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist. Sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist.
• +Behandlung von Episoden einer «Major Depression»: sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +Behandlung der generalisierten Angststörung: sofern nach vierwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +
• -Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -Patienten mit einer Depression sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
• +Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• +Die Patienten sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach dem Ansprechen behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
• -Absetzen der Behandlung:
• +Absetzen der Behandlung
• -Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin:
• +Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin
• -Spezielle Patientengruppen:
• +Spezielle Patientengruppen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen zur Behandlung von Episoden einer Major Depression ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt im Anwendungsgebiet von Episoden einer Major Depression keinen relevanten Nutzen von Valdoxan bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt keinen relevanten Nutzen von Valdoxan bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• -Bei älteren depressiven Patienten (< 75 Jahre) wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Agomelatin sollte deshalb nicht bei Patienten dieser Altersgruppe angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist (bei Patienten < 75 Jahre) nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei älteren depressiven Patienten (< 75 Jahre) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Eine Dosisanpassung in der Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre und bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Agomelatin sollte deshalb nicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Valdoxan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Valdoxan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Pharmakokinetik»).
• -·Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) ·Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Valdoxan durchführen ·und dann: ·Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn ·und danach, wenn klinisch angezeigt. ·Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden.
• +Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) ·Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Valdoxan durchführen ·und dann: ·Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn ·und danach, wenn klinisch angezeigt. ·Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden.
• -Valdoxan soll für die Behandlung der Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• +Valdoxan soll bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte deshalb bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt, und auch nicht bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre. Agomelatin sollte deshalb bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Valdoxan sollte nicht zur Behandlung von depressiven Episoden bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• +Valdoxan sollte nicht zur Behandlung von Episoden einer «Major Depression» oder einer generalisierten Angststörung bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• +Die generalisierte Angststörung, bei der Valdoxan verschrieben wird, kann ebenfalls mit einem erhöhten Risiko suizidaler Ereignisse verbunden sein. Bei der Behandlung von Patienten, die unter einer generalisierten Angststörung leiden, müssen dieselben Vorsichtsmassnahmen beachtet werden wie bei der Behandlung von depressiven Patienten.
• +
• -Wirkung von anderen Arzneimittels auf Agomelatin:
• +Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin:
• -Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Valdoxan verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.
• +Phase-1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Valdoxan verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.
• -Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in Placebo-kontrollierten und aktiv-kontrollierten Studien beobachtet wurden.
• -Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.
• +Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und laut Spontanmeldungen nach der Markteinführung beobachtet wurden.
• +Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.
• -Selten: Harnretention*.
• +Selten: Harnretention.
• -Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen. Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.
• +Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen.
• +Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.
• +Episoden einer «Major Depression»
• +
• -Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17 ≥ 25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.
• +Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17 ≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.
• -Bei depressiven Patienten erhöhte Valdoxan 25 mg den «Slow Wave Sleep» ohne den REM (Rapid Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Valdoxan 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• -Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• -In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Valdoxan nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• -Valdoxan hat kein Missbrauchspotential, wie in Studien an gesunden Probanden mit Hilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-Punkte-Liste festgestellt wurde.
• +Generalisierte Angststörung
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit über 1000 Patienten mit Angststörung untersucht.
• +Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) zeigte in den drei randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 12 Behandlungswochen) mit Erwachsenen eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber dem Placebo im Hinblick auf die Verbesserung des Gesamtscores der Hamilton-Angst-Skala (HAMA). Die Ansprech- und Remissionsraten waren bei einer Behandlung mit Agomelatin ebenfalls höher als beim Placebo.
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse des primären Endpunkts (HAM-A-Gesamtscore) und Antwortraten in den Armen Agomelatin 25mg und 25-50mg und Placebo aus den drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung
• + Studie 1 Studie 2 Studie 3
• +Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25mg Placebo
• +Gesamtscore HAM-A N 63 58 139 131 138 140
• +Baselinewert Woche 0 (W0) Mittelwert ± SD 29.0 ± 4.4 28.6 ± 3.8 28.6 ± 4.0 28.2 ± 3.4 28.9 ± 3.7 28.8 ± 3.6
• +Wert Woche 12 (W12) Mittelwert ± SD 12.3 ± 9.5 15.4 ± 8.5 13.0 ± 9.4 17.6 ± 9.4 10.9 ± 7.2 21.9 ± 10.2
• +Änderung W0 bis W12 Mittelwert ± SD -16.6 ± 8.9 -13.2 ± 9.5 -15.6 ± 9.4 -10.6 ± 9.5 -18.0 ± 7.7 -6.9 ± 9.2
• +Responderrate** Antwortrate (%) 66.7 46.6 64.0 36.6 70.3 22.9
• +
• +* Ergebnisse aus dem Agomelatin 25mg/Tag-Arm einschliesslich einer möglichen Dosisanpassung auf 50 mg/Tag.
• +** HAM-A Antwort: Rückgang des HAM-A Gesamtscores um mindestens 50%.
• +Die Sensitivität der Messungen wurde anhand einer Studie mit der aktiven Kontrollsubstanz Escitalopram bestätigt.
• +In 2 der 3 Kurzzeitstudien wurde auch eine Überlegenheit im Hinblick auf die allgemeine Funktionsbeeinträchtigung anhand der Sheehan-Disability-Skala (SDS) festgestellt.
• +Die Wirksamkeit von Agomelatin wurde zudem in einer Studie mit Patienten mit schwerer generalisierter Angststörung (HAMA-Score ≥25 bei der Inklusion) direkt mit jener von Escitalopram verglichen, wobei als primärer Endpunkt der HAMA-Score herangezogen wurde. In dieser Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Agomelatin statistisch nicht nachgewiesen werden, aber die Wirksamkeit wurde klinisch als vergleichbar mit der von Escitalopram bei einem ähnlichen Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Behandlung der generalisierten Angststörung angesehen.
• +In einer Studie zur Rückfallprävention wurde der langfristige Erhalt der therapeutischen Wirksamkeit gezeigt. In dieser Studie wurden jene Patienten, die auf eine unverblindete, 16-wöchige Behandlung mit Agomelatin 25 mg einmal täglich (mit möglicher Dosissteigerung auf 50 mg einmal täglich) ansprachen, randomisiert und erhielten weitere 6 Monate (26 Wochen) lang eine Behandlung mit Agomelatin 25–50 mg täglich oder ein Placebo. Agomelatin 25–50 mg einmal täglich zeigte im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p=0,046) im Hinblick auf die Verbesserung beim primären Endpunkt, das heisst die Prävention von Angststörungsrückfällen, gemessen anhand der Dauer bis zum Beginn des Rückfalls. Während des sechsmonatigen, doppelverblindeten Beobachtungszeitraums betrug die Inzidenz der Rückfälle 20% in der Agomelatin- und 31% in der Placebo-Gruppe.
• +In dieser Studie wurden bei jenen Teilnehmenden, welche die Studie bis zur 42. Woche fortsetzten und randomisiert Agomelatin oder ein Placebo erhielten, allfällige Absetzsymptome anhand des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bewertet. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass nach dem abrupten Absetzen von Agomelatin keine Absetzsymtome auftreten.
• +Die Wirksamkeit von Agomelatin gegen generalisierte Angststörung bei älteren Patienten wurde nicht in einer eigenen Studie untersucht und die Daten, die für diese Population im Rahmen der Studien zu dieser Indikation erhoben werden konnten, sind sehr begrenzt. Darum kann Agomelatin nicht für Patienten mit Angststörung im Alter von über 65 Jahren empfohlen werden.
• +Allgemeine Eigenschaften
• +Bei depressiven Patienten erhöhte Valdoxan 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Valdoxan 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• +Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der «Arizona Sexual Experience Scale» (ASEX) ergab, dass Valdoxan nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• +In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bei depressiven Patienten in Remission induzierte Valdoxan nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• +Valdoxan hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens «Addiction Research Center Inventory» (ARCI) festgestellt wurde.
• -Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥ 80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (< 5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• +Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (< 5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève
• +Servier (Suisse) S.A.
• +1202 Genève
• -Februar 2021.
• +August 2022