• +Erwachsene
• -iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l)/0,11
• +iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l) / 0,11
• -
• -Dosistitration:
• -Die Dosierung von Zemplar Kapseln soll individuell dem Serum- bzw. Plasmaspiegel des Parathyroidhormons angepasst werden. Die Serumspiegel von Calcium und Phosphor müssen engmaschig überwacht werden.
• +
• +Dosistitration
• +Die Dosierung von Zemplar Kapseln soll individuell dem Serum- bzw. Plasmaspiegel des Parathyroidhormons angepasst werden. Die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor müssen engmaschig überwacht werden.
• - tägliche Einnahme 3× wöchentliche Einnahme*
• +tägliche Einnahme 3× wöchentliche Einnahme*
• -Senkung um <30%
• +Senkung um <30%
• -iPTH <60 pg/ml
• +iPTH <60 pg/ml
• +* Verabreichung maximal jeden 2. Tag ** Falls der Patient bereits die tiefste Dosis einnimmt (täglich bzw. 3× wöchentlich) und eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann das Dosisintervall verlängert werden, oder die Behandlung muss unterbrochen werden.
• -* Verabreichung maximal jeden 2. Tag
• -** Falls der Patient bereits die tiefste Dosis einnimmt (täglich bzw. 3× wöchentlich) und eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann das Dosisintervall verlängert werden, oder die Behandlung muss unterbrochen werden.
• -Während der Anfangsphase der Therapie mit Zemplar Kapseln bzw. während Dosistitrations-Phasen und bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP 3A Inhibitoren muss der Calcium-Serumspiegel engmaschig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkalzämie oder bei Auftreten von anhaltend erhöhtem Calcium × Phosphor Produkt (Ca × P) welches über 55 mg2/dl2 (über 4,4 mmol2/l2) liegt, muss die Dosierung von Phosphatbindern auf Calciumbasis reduziert bzw. dessen Verabreichung unterbrochen werden. Alternativ kann auch die Dosis der Zemplar Kapseln reduziert oder die Verabreichung vorübergehend abgesetzt werden. Eine Umstellung auf nicht Ca-haltige Phosphatbinder kann erwogen werden. Wurde die Verabreichung von Zemplar Kapseln unterbrochen, muss die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung wieder begonnen werden, sobald der Calciumspiegel im Serum sowie das Calcium × Phosphor Produkt wieder im normalen Bereich liegen.
• +Während der Anfangsphase der Therapie mit Zemplar Kapseln bzw. während Dosistitrations-Phasen und bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP 3A Inhibitoren muss der Kalzium-Serumspiegel engmaschig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkalzämie oder bei Auftreten von anhaltend erhöhtem Kalzium × Phosphor Produkt (Ca × P) welches über 55 mg2/dl2 (über 4,4 mmol2/l2) liegt, muss die Dosierung von Phosphatbindern auf Kalziumbasis reduziert bzw. dessen Verabreichung unterbrochen werden. Alternativ kann auch die Dosis der Zemplar Kapseln reduziert oder die Verabreichung vorübergehend abgesetzt werden. Eine Umstellung auf nicht Ca-haltige Phosphatbinder kann erwogen werden. Wurde die Verabreichung von Zemplar Kapseln unterbrochen, muss die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung wieder begonnen werden, sobald der Kalziumspiegel im Serum sowie das Kalzium × Phosphor Produkt wieder im normalen Bereich liegen.
• -Dosistitration:
• +Dosistitration
• -Titrationsdosis (in Mikrogramm) = aktueller iPTH Spiegel (pg/ml)
• - 60
• -
• - 
• -Titrationsdosis (in Mikrogramm) = aktueller iPTH Spiegel (pmol/l)
• - 7
• -
• -Zu Beginn der Therapie, während der Dosisanpassungs-Phasen und bei gleichzeitiger Verabreichung von starken Cytochrom P450 3A Inhibitoren sollten die Serumspiegel von Calcium und Phosphor engmaschig überwacht werden. Falls festgestellt wird, dass die Calciumspiegel über die Norm ansteigen oder das Produkt aus Serum Calcium × Phosphor (Ca × P) erhöht sind, muss bei Patienten, welche Phosphatbinder auf Calciumbasis einnehmen, die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder die Verabreichung unterbrochen werden. Allenfalls kann der Patient auch auf einen Phosphatbinder nicht auf Calciumbasis umgestellt werden. Wenn das SerumCalcium (über 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]), der Phosphorspiegel oder das Ca × P Produkt (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2]) erhöht sind, muss die Dosierung von Zemplar Kapseln um 2 bis 4 Mikrogramm unter die mittels aktuellem iPTH-Spiegel berechnete Dosierung (iPTH/60 (pg/ml) bzw. [iPTH/7 (pmol/l)]) gesenkt werden. Falls noch weitere Dosisanpassungen notwendig sind, muss die Dosierung der Paricalcitol Kapseln weiter verringert oder die Verabreichung gestoppt werden, bis die betreffenden Parameter wieder im angestrebten Normalbereich liegen.
• -Wenn der iPTH-Spiegel sich dem angestrebten Normbereich nähert, können kleine und individuelle Dosisanpassungen notwendig sein, um den iPTH-Spiegel zu stabilisieren. Falls die Serumspiegel des iPTH sowie von Calcium und Phosphor weniger als 1 mal pro Woche kontrolliert werden, ist unter Umständen eine kleinere Initialdosierung und Dosistitration angezeigt.
• -In klinischen Studien betrug die mittlere Paricalcitol-Dosis in der ersten Woche 3 × 11,2 μg. Die mittlere Dosierung in der Folgewoche betrug 6,3 μg pro Dosis. Die maximal verabreichte und tolerierte Dosis betrug 32 μg.
• +(image)
• +(image)
• +Zu Beginn der Therapie, während der Dosisanpassungs-Phasen und bei gleichzeitiger Verabreichung von starken Cytochrom P450 3A Inhibitoren sollten die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor engmaschig überwacht werden. Falls festgestellt wird, dass die Kalziumspiegel über die Norm ansteigen oder das Produkt aus Serum Kalzium × Phosphor (Ca × P) erhöht ist, muss bei Patienten, welche Phosphatbinder auf Kalziumbasis einnehmen, die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder die Verabreichung unterbrochen werden. Allenfalls kann der Patient auch auf einen Phosphatbinder nicht auf Kalziumbasis umgestellt werden. Wenn das Serum-Kalzium (über 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]), der Phosphorspiegel oder das Ca × P Produkt (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2]) erhöht sind, muss die Dosierung von Zemplar Kapseln um 2 bis 4 Mikrogramm unter die mittels aktuellem iPTH-Spiegel berechnete Dosierung (iPTH/60 (pg/ml) bzw. [iPTH/7 (pmol/l)]) gesenkt werden. Falls noch weitere Dosisanpassungen notwendig sind, muss die Dosierung der Paricalcitol Kapseln weiter verringert oder die Verabreichung gestoppt werden, bis die betreffenden Parameter wieder im angestrebten Normalbereich liegen.
• +Wenn der iPTH-Spiegel sich dem angestrebten Normbereich nähert, können kleine und individuelle Dosisanpassungen notwendig sein, um den iPTH-Spiegel zu stabilisieren. Falls die Serumspiegel des iPTH sowie von Kalzium und Phosphor weniger als 1 mal pro Woche kontrolliert werden, ist unter Umständen eine kleinere Initialdosierung und Dosistitration angezeigt.
• +In klinischen Studien betrug die mittlere Paricalcitol-Dosis in der ersten Woche 3× 11,2 μg. Die mittlere Dosierung in der Folgewoche betrug 6,3 μg pro Dosis. Die maximal verabreichte und tolerierte Dosis betrug 32 μg.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zemplar Kapseln bei Kindern wurde nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zemplar Kapseln bei Kindern, die jünger als 10 Jahre sind, wurde nicht untersucht.
• +CKD Stufen 3 und 4 (Alter 10 bis 16 Jahre und älter)
• +Anfangsdosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosierung von Paricalcitol-Kapseln ist 1 µg dreimal wöchentlich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag.
• +Dosistitration
• +Nachfolgende Dosierungen soll individuell dem iPTH-Spiegel und den Kalzium- und Phosphat-Serumspiegeln angepasst werden, und zwar so, dass der iPTH Spiegel auf einen Wert im Bereich von 35 bis 70 pg/ml (Stufe 3) bzw. 70 bis 110 pg/ml (Stufe 4) eingestellt wird.
• +Die Paricalcitol-Dosis kann jeweils alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden, wobei die 3-mal wöchentliche Gabe beibehalten werden sollte. Die Dosis kann jederzeit um 1 µg verringert werden und bei Patienten, die die 1 µg Dosis erhalten, kann das Präparat jederzeit gestoppt werden. Die in der klinischen Studie verabreichte Höchstdosis betrug 7 µg pro Gabe.
• +CKD Stufe 5 (Alter 10 bis 16 Jahre und älter)
• +Anfangsdosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosierung von Paricalcitol-Kapseln in Mikrogramm ist von iPTH-Ausgangsspiegel abhängig und wird mit der Formel (pg/mL)/120 berechnet, wobei jeweils auf die nächste ganze Zahl abgerundet wird. Die Verabreichung erfolgt dreimal wöchentlich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag.
• +Dosistitration
• +Nachfolgende Dosierungen soll individuell dem iPTH-Spiegel und den Kalzium- und Phosphat-Serumspiegeln angepasst werden, und zwar so, dass der iPTH Spiegel auf einen Wert im Bereich von 150 bis 300 pg/ml eingestellt wird.
• +Die Paricalcitol-Dosis kann jeweils alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden, wobei die 3-mal wöchentliche Gabe beibehalten werden sollte. Sie kann jederzeit bedarfsgerecht in 2 µg-Schritten verringert werden oder gestoppt werden. Die in der klinischen Studie verabreichte Höchstdosis betrug 13 µg pro Gabe.
• -Wird bei einem Patienten, welcher Phosphatbinder auf Calciumbasis erhält, eine klinisch relevante Hyperkalzämie festgestellt, sollte die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder die Verabreichung unterbrochen werden.
• -Bei noch nicht dialysierten Patienten kann Paricalcitol wie auch andere Vitamin D-Rezeptor-Aktivatoren das Serumkreatinin erhöhen. Dadurch wird die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) erniedrigt ohne die absolute GFR zu verändern.
• +Wird bei einem Patienten, welcher Phosphatbinder auf Kalziumbasis erhält, eine klinisch relevante Hyperkalzämie festgestellt, sollte die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder die Verabreichung unterbrochen werden.
• +Bei noch nicht dialysierten Patienten können Paricalcitol wie auch andere Vitamin D-Rezeptor-Aktivatoren das Serumkreatinin erhöhen. Dadurch wird die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) erniedrigt ohne die absolute GFR zu verändern.
• +Zulassungsstudien bei Erwachsenen
• +
• -Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p= 0,237) noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Calcium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%) gegen Placebo 7/111 (6%), p= 0,161).
• +Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%) gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).
• -Häufigkeiten: sehr häufig ≥ 10%, häufig (>1%, ≤10%); gelegentlich (>0,1%, ≤1%), selten (≥0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
• +Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
• -Störungen des Immunsystems gelegentlich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Störungen des Nervensystems gelegentlich Benommenheit, Geschmacksstörung
• -Gastrointestinale Störungen häufig Abdominale Beschwerden
• - gelegentlich Verstopfung, trockener Mund
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes häufig Ausschlag
• - gelegentlich Pruritus, Urtikaria
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen gelegentlich Muskelspasmen
• +Erkrankungen des Immunsystems gelegentlich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• +Erkrankungen des Nervensystems gelegentlich Benommenheit, Geschmacksstörung
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Abdominale Beschwerden
• +gelegentlich Verstopfung, trockener Mund
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes häufig Ausschlag
• +gelegentlich Pruritus, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen gelegentlich Muskelspasmen
• +Studie bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer multizentrischen klinischen Studie bei Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD-Stufe 3 und 4 untersucht. Während der 12-wöchigen verblindeten Phase erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten erhielten Placebo. In einer anschliessenden unverblindeten Phase erhielten insgesamt 29 Patienten Paricalcitol.
• +Tabelle 4 enthält alle unerwünschten Wirkungen (sowohl klinische als auch solche, die Laborwerte betreffen), bei denen ein Zusammenhang mit Paricalcitol als zumindest möglich bewertet wurde. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeiten und MedRA-Systemorganklassen geordnet. Die folgenden Häufigkeitskategorien werden verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1,000 und <1/100); selten (≥1/10,000 und <1/1,000); sehr selten (<1/10,000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit CKD Stufe 3 & 4
• +Organsystem Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• +Verblindete Phase
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Ãœbelkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig Hyperkalzämie*
• +Unverblindete Phase
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig Hyperphosphatämie
• +Erkrankungen des Nervensystems häufig Kopfschmerzen
• +
• +* In der verblindeten Phase der klinischen Studie trat bei 5.6% (1/18) der mit Paricalcitol behandelten Patienten Hyperkalzämie auf; in der unverblindeten Phase wurde Hyperkalzämie bei 10.3% (3/29) der mit Paricalcitol behandelten Patienten beobachtet. Hyperkalzämie war definiert als mindestens 2-malig hintereinander aufgetretene Erhöhung des Serum-Kalziumspiegels von >10.2 mg/dl (2.55 mmol/l).
• +Zulassungsstudie bei Erwachsenen
• -Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p= 0,999), noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen Placebo 1/26 (4%), p= 0,669).
• +Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen Placebo 1/26 (4%), p=0,669).
• -Alle unerwünschten Wirkungen (klinische und Labor-Befunde), die in möglichem Zusammenhang mit der Verabreichung von Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 4 nach Häufigkeiten geordnet aufgelistet.
• -Häufigkeiten: sehr häufig ≥ 10%, häufig (>1%, ≤10%); gelegentlich (>0,1%, ≤1%), selten (≥0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit CKD Stufe 5
• +Alle unerwünschten Wirkungen (klinische und Labor-Befunde), die in möglichem Zusammenhang mit der Verabreichung von Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 5 nach Häufigkeiten geordnet aufgelistet.
• +Häufigkeiten: sehr häufig ≥1/10, häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'00, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit CKD Stufe 5
• -Störungen des Nervensystems häufig Benommenheit
• -Gastrointestinale Störungen häufig Diarrhöe, gastro-oesophagealer Reflux
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes häufig Akne
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust häufig Spannungen in der Brust
• +Erkrankungen des Nervensystems häufig Benommenheit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Diarrhöe, gastro-oesophagealer Reflux
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes häufig Akne
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse häufig Spannungen in der Brust
• +
• +Studie bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen, unverblindeten, einarmigen klinischen Studie untersucht, an der 13 Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD-Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten.
• +Tabelle 6 enthält alle unerwünschten Wirkungen (sowohl klinische als auch solche, die Laborwerte betreffen), bei denen ein Zusammenhang mit Paricalcitol als zumindest möglich bewertet wurde. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeiten und MedRA-Systemorganklassen geordnet. Die folgenden Häufigkeitskategorien werden verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1'000); sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit CKD Stufe 5
• +Organsystem Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig Hyperkalzämie*, Hyperphosphatämie
• +* Hyperkalzämie, definiert als mindestens 2-malig hintereinander aufgetretene Erhöhung des Serum-Kalziumspiegels von >10.2 mg/dl (2.55 mmol/l) wurde bei 23% (3/13) der Patienten beobachtet.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Post Marketing Erfahrung beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen dargestellt.
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen aus Post Marketing Erfahrung und Post Marketing klinischen Studien
• -Störungen des Immunsystems Allergische Reaktion, Urtikaria, Angiooedem und Kehlkopfoedem.
• +Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden bei Post Marketing Erfahrung beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen dargestellt.
• +Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen aus Post Marketing Erfahrung und Post Marketing klinischen Studien
• +Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktion, Urtikaria, Angiooedem und Kehlkopfoedem.
• -In einer off-Label klinischen Studie, in der Paricalcitol in höheren Dosen verabreicht wurde, wurde im Paricalcitol-Arm verglichen zum Placebo-Arm über eine höhere Inzidenz von Hyperkalzämie (P= 0.002) und über eine stärkere Erhöhung des Calcium × Phosphor-Produktes gegenüber Baseline (P <0,001) berichtet.
• +In einer off-Label klinischen Studie, in der Paricalcitol in höheren Dosen verabreicht wurde, wurde im Paricalcitol-Arm verglichen zum Placebo-Arm über eine höhere Inzidenz von Hyperkalzämie (P = 0.002) und über eine stärkere Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes gegenüber Baseline (P <0,001) berichtet.
• -Akute Ãœberdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie, Hyperphosphatämie sowie übermässige Suppression des Parathormons zur Folge haben. Eine hoch dosierte Einnahme von Calcium und Phosphat zusammen mit Paricalcitol Kapseln kann ähnliche Auswirkungen haben.
• -Die Therapie einer akuten unabsichtlichen Ãœberdosierung von Paricalcitol Kapseln besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen. Falls die Einnahme der Paricalcitol-Ãœberdosis rasch bemerkt wird, kann durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung eine weitere Aufnahme des Arzneimittels verhindert werden. Wenn das Arzneimittel bereits den Magen passiert hat, kann durch die Verabreichung von Mineralöl versucht werden, die Ausscheidung via Fäzes zu beschleunigen. Es wird empfohlen, eine fortlaufende Bestimmung der Serum-Elektrolyte (v.a. Calcium) durchzuführen, sowie die renale Calciumexkretionsrate zu bestimmen und eventuelle elektrokardiographische Abweichungen bedingt durch eine Hyperkalziämie zu bestimmen. Bei Patienten, welche digitalisiert sind, ist eine derartige Ãœberwachung von entscheidender Wichtigkeit.
• -Eine eventuelle Calciumsupplementierung muss abgesetzt werden und eine Calciumarme Diät verschrieben werden. Aufgrund der relativ kurzen pharmakologischen Wirkung von Paricalcitol sind weiterführende Massnahmen unter Umständen nicht nötig.
• +Akute Ãœberdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie, Hyperphosphatämie sowie übermässige Suppression des Parathormons zur Folge haben. Eine hoch dosierte Einnahme von Kalzium und Phosphat zusammen mit Paricalcitol Kapseln kann ähnliche Auswirkungen haben.
• +Die Therapie einer akuten unabsichtlichen Ãœberdosierung von Paricalcitol Kapseln besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen. Falls die Einnahme der Paricalcitol-Ãœberdosis rasch bemerkt wird, kann durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung eine weitere Aufnahme des Arzneimittels verhindert werden. Wenn das Arzneimittel bereits den Magen passiert hat, kann durch die Verabreichung von Mineralöl versucht werden, die Ausscheidung via Fäzes zu beschleunigen. Es wird empfohlen, eine fortlaufende Bestimmung der Serum-Elektrolyte (v.a. Kalzium) durchzuführen, sowie die renale Kalziumexkretionsrate zu bestimmen und eventuelle elektrokardiographische Abweichungen bedingt durch eine Hyperkalziämie zu bestimmen. Bei Patienten, welche digitalisiert sind, ist eine derartige Ãœberwachung von entscheidender Wichtigkeit.
• +Eine eventuelle Kalziumsupplementierung muss abgesetzt werden und eine kalziumarme Diät verschrieben werden. Aufgrund der relativ kurzen pharmakologischen Wirkung von Paricalcitol sind weiterführende Massnahmen unter Umständen nicht nötig.
• -Sekundärer Hyperparathyreoidsimus ist charakterisiert durch eine Erhöhung des Parathyroidhormons (PTH) verbunden mit unzureichenden Konzentrationen an aktivem Vitamin D. Vitamin D benötigt zwei aufeinanderfolgende Hydroxilierungen in der Leber und der Niere, um an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) binden und diesen aktivieren zu können. Der endogene VDR Aktivator Calcitriol (aktiviertes Vitamin D) ist ein Hormon, welches an VDRs in der Nähe der Nebenschilddrüse, des Darms, der Nieren und der Knochen bindet, wodurch die PTH Funktion und die Calcium und Phosphat-Homöostase aufrechterhalten werden, sowie an VDRs in vielen anderen Geweben wie Prostata, Endothelium und Zellen des Immunsystems.
• -Die VDR Aktivierung ist essenziell für eine gesunde Entwicklung und Aufrechterhaltung der Knochen. Bei Nierenerkrankungen ist die Vitamin D Aktivierung verringert. Die daraus folgende Erhöhung des PTH führt zu einem sekundären Hyperparathyroidismus und zu einer Störung der Calcium- und Phosphat-Homöostase. Die erniedrigten Calcitriol-Spiegel und das daraus resultierende erhöhte PTH, welche oft einer Störung im Calcium- und Phosphats-Spiegel vorausgehen, haben einen Einfluss auf die turnover Rate im Knochen und können zu einer renalen Ostoedystrophie führen.
• +Sekundärer Hyperparathyreoidsimus ist charakterisiert durch eine Erhöhung des Parathyroidhormons (PTH) verbunden mit unzureichenden Konzentrationen an aktivem Vitamin D. Vitamin D benötigt zwei aufeinanderfolgende Hydroxilierungen in der Leber und der Niere, um an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) binden und diesen aktivieren zu können. Der endogene VDR Aktivator Calcitriol (aktiviertes Vitamin D) ist ein Hormon, welches an VDRs in der Nähe der Nebenschilddrüse, des Darms, der Nieren und der Knochen bindet, wodurch die PTH Funktion und die Kalzium und Phosphat-Homöostase aufrechterhalten werden, sowie an VDRs in vielen anderen Geweben wie Prostata, Endothelium und Zellen des Immunsystems.
• +Die VDR Aktivierung ist essenziell für eine gesunde Entwicklung und Aufrechterhaltung der Knochen. Bei Nierenerkrankungen ist die Vitamin D Aktivierung verringert. Die daraus folgende Erhöhung des PTH führt zu einem sekundären Hyperparathyroidismus und zu einer Störung der Kalzium- und Phosphat-Homöostase. Die erniedrigten Calcitriol-Spiegel und das daraus resultierende erhöhte PTH, welche oft einer Störung im Kalzium- und Phosphats-Spiegel vorausgehen, haben einen Einfluss auf die turnover Rate im Knochen und können zu einer renalen Ostoedystrophie führen.
• +Zulassungsstudien bei Erwachsenen
• +
• -Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p= 0,237) noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Calcium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%) gegen Placebo 7/111 (6%), p= 0,161).
• +Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%) gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).
• +Studien bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol-Kapseln wurden in einer 12-wöchigen multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 untersucht. In der verblindeten Phase der Studie erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten erhielten Placebo. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 13,6 Jahre und 69% waren männlich, 86% kaukasischer Abstammung und 8% asiatischer Abstammung. In der Paricalcitol-Behandlungsgruppe schlossen 72% und in der Placebo-Gruppe 89% der Patienten die 12-wöchige verblindete Behandlungsphase ab.
• +Die Anfangsdosis von Paricalcitol-Kapseln betrug 1 µg dreimal wöchentlich. Alle 2-4 Wochen wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives (KDOQI)-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 3 und 4 zu halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten die Dosen abhängig von den Sicherheitsdaten und den biochemischen Blutwerten alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Bedarfsentsprechend konnte die Dosis jederzeit um 1 µg verringert werden bzw. das Präparat abgesetzt werden, wenn der Patient die Dosis von 1 µg erhielt. Die maximal erlaubte Dosis betrug 3 µg dreimal wöchentlich.
• +Im Anschluss an die 12wöchige verblindete Phase erhielten 13 der zuvor mit Paricalcitol und 16 der zuvor mit Placebo behandelten Patienten unverblindet Paricalcitol-Kapseln. Während die maximal erlaubte Dosis 16 µg dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 7 µg dreimal wöchentlich.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten der Stufen 3 und 4, bei denen bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde untersucht, ob der letzte gemessene iPTH-Spiegel im KDOQI-Zielbereich lag. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8: Veränderung des iPTH gegenüber dem Ausgangswert in der pädiatrischen Studie mit CKD der Stufe 3 und 4
• +Phase/Behandlung Zwei aufeinanderfolgende Reduktionen des iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert Zuletzt gemessener iPTH-Spiegel im KDOQI-Zielbereich
• +Verblindete Phase
• +Placebo 0/18 (0%) 2/18 (11.1%)
• +Paricalcitol 5/18 (27.8%)* 6/18 (33.3%)**
• +Unverblindete Phase
• +Placebo zu Paricalcitol 7/16 (43.8%) 6/16 (37.5%)
• +Paricalcitol zu Paricalcitol 5/13 (38.5%) 2/13 (15.4%)
• +* p <0.05 gegenüber Placebo ** p = 0.128 gegenüber Placebo
• +
• +Insgesamt wiesen 16/34 (47,1%) der mit Paricalcitol behandelten Patienten bei 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 10/34 (29,4%) der Patienten lag der letzte gemessene iPTH-Spiegel innerhalb des KDOQI-Zielbereichs.
• +In der verblindeten Phase war die zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz bezüglich der mittleren Änderung des iPTH-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p <0,05). Ebenso war die zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz bezüglich der mittleren prozentualen Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p <0,05). In keiner der anderen sekundären Wirksamkeitsanalysen wurde eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Gruppen beobachtet.
• +Zulassungsstudie bei Erwachsenen
• +
• -Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p= 0,999), noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen Placebo 1/26 (4%), p= 0,669).
• +Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen Placebo 1/26 (4%), p=0,669).
• +Studie bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Studie untersucht, an der Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten. Insgesamt erhielten 13 Kinder und Jugendliche Paricalcitol-Kapseln. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 14,5 Jahre und 62% waren weiblich, 62% kaukasischer Abstammung und 15% afroamerikanischer Abstammung. Insgesamt 85% der Patienten schlossen die 12-wöchige Studie ab.
• +Die empfohlene Paricalcitol-Anfangsdosis war vom iPTH-Ausgangsspiegel abhängig und wurde mit Hilfe der Formel (pg/ml)/120 berechnet, wobei jeweils auf die nächste ganze Zahl abgerundet wurde. Alle 2-4 Wochen wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im KDOQI-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 5 zu halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten die Dosen alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Aus irgendeinem Grund erforderliche Dosisreduktionen hatten in 2-µg-Schritten zu erfolgen. Während die maximal erlaubte Dosis 16 µg dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 13 µg dreimal wöchentlich.
• +Zwar wurde die Wirksamkeit nicht systematisch untersucht, jedoch wurde bei 8/13 Patienten (61,5%) bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (95%-KI: 31,6; 86,1). Bei 5/13 Patienten (38,5%) wurde bei 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen ein iPTH-Wert gemessen, der im KDOQI-Zielbereich lag (95%-KI: 13,9; 68,4).
• +Bei 2/13 Patienten (15%) wurde eine Hyperkalzämie beobachtet, die definiert war als Kalzium-Spiegel >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen (95%-KI: 1,9%–45,4%).
• -Paricalcitol wird gut resorbiert. Nach oraler Administration von 0,24 μg Paricalcitol/kg an gesunde Probanden beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ungefähr 72%, die maximale Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis Cmax (tmax) und der AUC-Zeit-Verlauf (AUC0-∞) betragen 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 Stunden, beziehungsweise 5,25 ng × h/ml (12,60 pmol × h/ml).
• +Paricalcitol wird gut resorbiert. Nach oraler Administration von 0,24 μg Paricalcitol/kg an gesunde erwachsene Probanden beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ungefähr 72%, die maximale Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis Cmax (tmax) und der AUC-Zeit-Verlauf (AUC0-∞) betragen 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 Stunden, beziehungsweise 5,25 ng × h/ml (12,60 pmol × h/ml).
• -Paricalcitol weist eine starke, im Dosierungsbereich nicht sättigbare Plasmaproteinbindung auf (>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden Probanden beträgt nach Gabe von 0,24 µg/kg ungefähr 34 l. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ungefähr 31 bis 35 l, folgend auf eine intravenöse Dosis von 0,24 µg/kg Paricalcitol.
• +Paricalcitol weist eine starke, im Dosierungsbereich nicht sättigbare Plasmaproteinbindung auf (>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden erwachsenen Probanden beträgt nach Gabe von 0,24 µg/kg ungefähr 34 l. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ungefähr 31 bis 35 l, folgend auf eine intravenöse Dosis von 0,24 µg/kg Paricalcitol.
• -Bei gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Paricalcitol 5 bis 7 Stunden über den Dosisbereich von 0,06 bis 0,48 μg/kg. Haemodialytische Verfahren haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Paricalcitol.
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Paricalcitol 5 bis 7 Stunden über den Dosisbereich von 0,06 bis 0,48 μg/kg. Haemodialytische Verfahren haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Paricalcitol.
• -Es liegen bislang keine pharmakokinetischen Daten, weder für ältere Patienten über 65 Jahre, noch für Patienten unter 18 Jahren vor.
• +Es liegen bislang keine pharmakokinetischen Daten für ältere Patienten über 65 Jahre vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik einer 3 µg Einzeldosis von Paricalcitol wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 (n=6) und 4 (n=6) untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 betrug die Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml und die AUC0-∞ 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 4 betrug die Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml und die AUC0-∞ 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. Die t½ von Paricalcitol lag bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 bei 13,3 ± 4,3 Stunden und bei jenem mit CKD der Stufe 4 bei 15,2 ± 4,4 Stunden.
• +Die Werte für Cmax, AUC und t½ von Paricalcitol fielen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass die Pharmakokinetik von Paricalcitol bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 5 jener von Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 und 4 vergleichbar zu sein scheint.
• -In einer Studie, welche mit der Zemplar Injektionslösung durchgeführt wurde, wurde die Verfügbarkeit von Paricalcitol in einer Dosierung von 0,24 μg/kg Körpergewicht untersucht bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n= 5), sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (n= 5) und bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion (n= 10).
• +In einer Studie, welche mit der Zemplar Injektionslösung durchgeführt wurde, wurde die Verfügbarkeit von Paricalcitol in einer Dosierung von 0,24 μg/kg Körpergewicht untersucht bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n = 5), sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (n = 5) und bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 10).
• -Die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach einer einmaligen Verabreichung einer oralen Dosis wurde bei folgenden Patienten-Gruppen untersucht: Patienten mit CKD Stufe 3 oder mässig starker Einschränkung der Nierenfunktion (n= 15, GFR = 36,9 bis 59,1 ml/min/1,73 m2) und CKD Stufe 4 oder schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n= 14, GFR = 13,1 bis 29,4 ml/min/1,73 m2). In Analogie zum endogen hergestellten 1,25 Dihydroxy-Vitamin-D3 werden die pharmakokinetischen Parameter von Paricalcitol, nach oraler Verabreichung, signifikant durch die Niereninsuffizienz beeinflusst. Dies ist in Tabelle 6 dargestellt. Im Vergleich zu gesunden Probanden, zeigten Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 eine verminderte renale Clearance und gleichzeitig eine verlängerte Halbwertszeit für Paricalcitol.
• -Tabelle 6: Vergleich der mittleren ± Standardabweichungen der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden
• +Die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach einer einmaligen Verabreichung einer oralen Dosis wurde bei folgenden Patienten-Gruppen untersucht: Patienten mit CKD Stufe 3 oder mässig starker Einschränkung der Nierenfunktion (n = 15, GFR = 36,9 bis 59,1 ml/min/1,73 m2) und CKD Stufe 4 oder schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 14, GFR = 13,1 bis 29,4 ml/min/1,73 m2). In Analogie zum endogen hergestellten 1,25 Dihydroxy-Vitamin-D3 werden die pharmakokinetischen Parameter von Paricalcitol, nach oraler Verabreichung, signifikant durch die Niereninsuffizienz beeinflusst. Dies ist in Tabelle 9 dargestellt. Im Vergleich zu gesunden Probanden zeigten Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 eine verminderte renale Clearance und gleichzeitig eine verlängerte Halbwertszeit für Paricalcitol.
• +Tabelle 9: Vergleich der mittleren ± Standardabweichungen der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden
• -Februar 2014.
• +Januar 2018.