• -Wirkstoff: Rivastigmin.
• -Hilfsstoffe: Vitamin E, Excipiens ad praeparationem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Wirkstoffe
• +Rivastigmin
• +Hilfsstoffe
• -Beigefarbene Trägerschicht: PETE (Polyethylenterephthalat).
• -Wirkstoff-Matrix: Polymethacrylat-Copolymer, Vitamin E.
• -Klebe-Matrix: Silikon-Klebstoff, Dimethicon, Vitamin E.
• +Beigefarbene Trägerschicht: PETE (Polyethylenterephthalat), Drucktinte: (Beige)
• +Wirkstoff-Matrix: Butyl methacrylat/methyl methacrylate-Copolymer, Acrylleim, all-rac-Alpha-Tocopherol,
• +Klebe-Matrix: Silikon-Klebstoff, Dimethicon, all-rac-Alpha-Tocopherol,
• -Transdermale Pflaster
• -Exelon Patch 5: Pflaster von 5 cm2 enthält 9 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 4.6 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «AMCX».
• -Exelon Patch 10: Pflaster von 10 cm2 enthält 18 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 9.5 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «BHDI».
• -Exelon Patch 15: Pflaster von 15 cm2 enthält 27 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 13.3 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «CNFU».
• -Art der Anwendung
• -Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
• -·Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden.
• -·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• -·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
• -·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
• -·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
• -·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
• -·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
• -·Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
• -·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
• -·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• -Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.
• -Initiale Dosis und Titration zur wirksamen Dosis
• -Die Behandlung wird mit dem Exelon Patch 5 1×/d (4.6 mg/24 h) begonnen.
• -Erhaltungsdosis: Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Exelon Patch 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• -Dosiserhöhung: Exelon Patch 10 ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Exelon Patch 10 gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 (13.3 mg/24 h) erhöht werden.
• +Therapieeinleitung
• +Die Behandlung wird mit dem Exelon Patch 5 1x/d (4.6 mg/24 h) begonnen.
• +Erhaltungstherapie
• +Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Exelon Patch 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• +Dosisanpassung/Titration
• +Exelon Patch 10 ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Exelon Patch 10 gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 (13.3 mg/24 h) erhöht werden.
• -·Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.
• -·Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.
• +·Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg Rivastigmin /24 h) umgestellt werden.
• +·Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg Rivastigmin /24 h) umgestellt werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg
• -Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden
• -Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• +Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg
• +Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Art der Anwendung
• +Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
• +·Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden.
• +·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• +·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
• +·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
• +·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
• +·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
• +·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
• +·Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
• +·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
• +·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• +Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien mit Exelon Patch durchgeführt.
• -Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien mit Exelon Patch durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Exelon Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.
• +Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Exelon Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.
• -«Sehr häufig»(≥1/10), «häufig»(≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten»(≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig»(≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten»(≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• -Sehr häufig: Nausea (29–38%), Erbrechen (13-16%).
• +Sehr häufig: Nausea (29 – 38%), Erbrechen (13 - 16%).
• - Proportion der häufigsten Unerwünschten Wirkungen welche zu einem Studienabbruch geführt haben
• -Exelon Patch 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Total
• + Proportion der häufigsten Unerwünschten Wirkungen welche zu einem Studienabbruch geführt haben
• + Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/24h) Total
• -Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥ 3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den Exelon Patch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
• +Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den Exelon Patch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
• - Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
• -Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase) Woche 0 bis 24 (DB Phase) Woche >24 bis 48 (DB Phase
• -Exelon Patch 15 cm2 13.3 mg/24 h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Exelon Patch 15 cm2 13.3 mg/24 h) Exelon Patch 10 cm2 9.5 mg/24 h) Exelon Patch 15 cm2 13.3 mg/24 h) Exelon Patch 10 cm2 9.5 mg/24 h)
• + Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
• + Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase) Woche 0 bis 24 (DB Phase) Woche > 24 bis 48 (DB Phase)
• + Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/ 24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/ 24h) Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/ 24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/ 24h) Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/ 24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/ 24h)
• -* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt.
• -** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn.
• -In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Exelon 15 bzw. mit Exelon 10 transdermalem Pflaster waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Exelon 15 und Exelon 10, mit der Zeit (>24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• +* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt
• +** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn
• +In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Exelon 15 bzw. mit Exelon 10 transdermalem Pflaster waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Exelon 15 und Exelon 10, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• -Auflistung von unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen nach Marktzulassung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome
• +Anzeichen und Symptome
• -ATC-Code: N06DA03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +N06DA03
• +Wirkungsmechanismus
• -Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an.
• -Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
• -Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• -Klinische Wirksamkeit bei Alzheimer Demenz
• +Pharmakodynamik
• +Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• +Klinische Wirksamkeit
• - Exelon Patch 10 Exelon Kapsel 12 mg/d Placebo
• + Exelon Patch 10 Exelon Kapsel 12 mg/d Placebo
• -p-Wert versus Placebo 0.005*1 0.003*1
• +p-Wert versus Placebo 0.005*1 0.003*1
• -p-Wert versus Placebo 0.010*2 0.009*2
• +p-Wert versus Placebo 0.010*2 0.009*2
• -p-Wert versus Placebo 0.013*1 0.039*1
• +p-Wert versus Placebo 0.013*1 0.039*1
• -p-Wert versus Placebo 0.7441 0.5121
• +p-Wert versus Placebo 0.7441 0.5121
• -p-Wert versus Placebo <0.001*2 0.002*2
• +p-Wert versus Placebo < 0.001*2 0.002*2
• -p-Wert versus Placebo 0.0792 0.1522
• +p-Wert versus Placebo 0.0792 0.1522
• -p-Wert versus Placebo <0.001*1 <0.001*1
• +p-Wert versus Placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• -p-Wert versus Placebo 0.9931 0.7561
• +p-Wert versus Placebo 0.9931 0.7561
• -* p≤0.05 versus Placebo.
• -ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
• +* p≤0.05 versus Placebo
• +ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
• - Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• -Exelon Patch 10 Exelon Kapsel 12 mg/d Placebo
• + Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• + Exelon Patch 10 Exelon Kapsel 12 mg/d Placebo
• -* p<0.05, ** p<0.01 versus Placebo.
• +* p<0.05, **p<0.01 versus Placebo
• -Tabelle 5: Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit
• -Population Visit Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271
• +Tabelle 5 Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit.
• +Population Visit Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271
• -LOCF Baseline 264 34.4 268 34.9
• -DB-Woche 12 Wert 264 34.2 268 35.5
• - Änderung 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• -DB-Woche 24 Wert 264 35.4 268 37.1
• - Änderung 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• -DB-Woche 48 Wert 264 38.5 268 39.7
• - Änderung 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +LOCF Baseline 264 34.4 268 34.9
• +DB-Woche 12 Wert 264 34.2 268 35.5
• + Änderung 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +DB-Woche 24 Wert 264 35.4 268 37.1
• + Änderung 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +DB-Woche 48 Wert 264 38.5 268 39.7
• + Änderung 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• -LOCF Baseline 265 27.5 271 25.8
• -Woche 8 Wert 265 27.3 271 25.0
• - Änderung 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• -Woche 12 Wert 265 27.5 271 25.4
• - Änderung 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• -Woche 16 Wert 265 26.7 271 24.0
• - Änderung 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• -Woche 24 Wert 265 26.0 271 22.9
• - Änderung 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• -Woche 32 Wert 265 25.2 271 21.7
• - Änderung 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• -Woche 48 Wert 265 23.1 271 19.6
• - Änderung 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• +LOCF Baseline 265 27.5 271 25.8
• +Woche 8 Wert 265 27.3 271 25.0
• + Änderung 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• +Woche 12 Wert 265 27.5 271 25.4
• + Änderung 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• +Woche 16 Wert 265 26.7 271 24.0
• + Änderung 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• +Woche 24 Wert 265 26.0 271 22.9
• + Änderung 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• +Woche 32 Wert 265 25.2 271 21.7
• + Änderung 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• +Woche 48 Wert 265 23.1 271 19.6
• + Änderung 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• -Rivastigmin wird aus den Exelon Patch transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h-Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24 h) bis zum Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24 h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24 h) war die AUC von Rivastigmin beim Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24 h) 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Exelon Patch 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Exelon Patch direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24 h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24 h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• +Rivastigmin wird aus den Exelon Patch transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24h) bis zum Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24h) war die AUC von Rivastigmin beim Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24h) 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Exelon Patch 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• +In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Exelon Patch direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Chronische Toxizität
• +Langzeittoxizität
• -Teratogenität
• -Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• +Reproduktionstoxizität
• +Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Exelon Patch bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +
• -Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
• -58078 (Swissmedic).
• +58078 (Swissmedic)
• -Exelon Patch 5: Pflaster 5 cm2 zu 9 mg (4.6 mg/24 h): 30 [B]
• -Exelon Patch 10: Pflaster 10 cm2 zu 18 mg (9.5 mg/24 h): 30 [B]
• -Exelon Patch 10: Pflaster 10 cm2 zu 18 mg (9.5 mg/24 h): 60 (2× 30) [B]
• -Exelon Patch 15: Pflaster 15 cm2 zu 27 mg (13.3 mg/24 h): 30 [B]
• -Exelon Patch 15: Pflaster 15 cm2 zu 27 mg (13.3 mg/24 h): 60 (2× 30) [B]
• +Exelon Patch 5: Pflaster 5 cm2 zu 9 mg (4.6 mg/24h): 30
• +Exelon Patch 10: Pflaster 10 cm2 zu 18 mg (9.5 mg/24h): 30
• +Exelon Patch 10: Pflaster 10 cm2 zu 18 mg (9.5 mg/24h): 60 (2x30)
• +Exelon Patch 15: Pflaster 15 cm2 zu 27 mg (13.3 mg/24h): 30
• +Exelon Patch 15: Pflaster 15 cm2 zu 27 mg (13.3 mg/24h): 60 (2x30) [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -August 2017.
• +Oktober 2020