• -Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Anwendung des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.
• +Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollten durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Anwendung des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.
• -Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Exelon Patch 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Exelon Patch 10 entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• +Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Exelon Patch 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Exelon Patch 10 entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die so lange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• -Exelon Patch 10 ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Exelon Patch 10 gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 (13.3 mg/24 h) erhöht werden.
• +Exelon Patch 10 ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Exelon Patch 10 gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im Mini-Mental State Examination (MMSE)-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 (13.3 mg/24 h) erhöht werden.
• -Die Behandlung mit Exelon Patch kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Exelon Patch 5 begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• -Umstellung von Rivastigmin Kapseln oder von der oralen Lösung auf Exelon Patch
• +Die Behandlung mit Exelon Patch kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Exelon Patch 5 begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• +Umstellung von Rivastigmin Kapseln oder von der Lösung zum Einnehmen auf Exelon Patch
• -Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei leichter (Child-Pugh-Klasse A, Score 5-6) bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score ≥5) können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Exelon ist für die pädiatrische Population nicht relevant.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Exelon ist für die pädiatrische Population nicht relevant. Die Verabreichung von Exelon an Kinder wird nicht empfohlen.
• -·Es wird nicht empfohlen, Exelon Patch auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist. Der Exelon Patch darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden. Bei starker Körperbehaarung sollte zwischen einer evt. notwendigen Haarentfernung und dem Aufbringen von Exelon Patch ein mindestens 24-stündiger Abstand eingehalten werden.
• +·Es wird nicht empfohlen, Exelon Patch auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist. Exelon Patch darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden. Bei starker Körperbehaarung sollte zwischen einer evt. notwendigen Haarentfernung und dem Aufbringen von Exelon Patch ein mindestens 24-stündiger Abstand eingehalten werden.
• -·Nach 24 h soll das Exelon Patch durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein Exelon Patch aufgeklebt werden.
• +·Nach 24 h soll Exelon Patch durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein Exelon Patch aufgeklebt werden.
• -·Wenn das Exelon Patch abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur gewohnten Tageszeit das nächste Exelon Patch wechseln.
• +·Wenn das Exelon Patch abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur gewohnten Tageszeit auf das nächste Exelon Patch wechseln.
• -·Beim Schwimmen ist darauf zu achten, dass das Pflaster unter dem Badeanzug getragen wird. Der Patient muss auch darauf achten, dass sich das Pflaster bei diesen Aktivitäten nicht löst.
• +·Beim Schwimmen ist darauf zu achten, dass das Pflaster unter der Schwimmkleidung getragen wird. Der Patient muss auch darauf achten, dass sich das Pflaster bei diesen Aktivitäten nicht löst.
• -·Das Exelon Patch darf nicht zerschnitten werden.
• -·Nach dem Entfernen des Exelon Patches die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Exelon Patches sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• +·Exelon Patch darf nicht zerschnitten werden.
• +·Nach dem Entfernen von Exelon Patch die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung von Exelon Patch sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• -Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• +Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) wurden nicht untersucht.
• -Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Exelon Patch haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass gleichzeitig eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Exelon Patch 5 wieder aufgenommen werden (s. «Dosisanpassung/Titration – Unterbrechung der Behandlung»).
• +Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Exelon Patch haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass gleichzeitig eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen.
• +Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Exelon Patch 5 wieder aufgenommen werden, um das Risiko allfälliger unerwünschter Reaktionen (z.B. schweres Erbrechen) zu verringern (s. «Dosisanpassung/Titration – Unterbrechung der Behandlung»). Es wurde ein Fall mit schwerem Erbrechen und Oesophagusruptur nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer ungeeigneten Einzeldosis von 4.5 mg Exelon in oraler Darreichungsform nach 8-wöchigem Unterbruch beschrieben.
• -Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe sind dosisabhängig und können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration zeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da eine Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe sind dosisabhängig können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltender Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration zeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden und, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da eine Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der klinischen Studie bei Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz kam es unter oralen Darreichungsformen Exelon zu einem häufigeren Anstieg der Serum-Amylase und -Lipase als unter Placebo (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab keine Korrelation dieser Enzymerhöhungen mit klinischer Pankreatitis. Patienten sollten beim Auftreten von klinischen Beschwerden, die an eine Pankreatitis denken lassen, auf eine mögliche Erhöhung der Serum-Amylase und -Lipase kontrolliert werden.
• +
• -Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit Exelon Patch kontrolliert werden.
• +Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit Exelon Patch regelmässig kontrolliert werden.
• +Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Exelon rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exelon mit anderen Cholinergika und/oder Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten.
• +
• -·Patienten mit aktiver Gastritis, gastralen und/oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika);
• +·Patienten mit aktiver Gastritis, gastralen und/oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.
• -·Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.
• -·Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Exelon rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exelon mit anderen Cholinergika und/oder Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten.
• +·Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese. Über die Behandlung von Patienten mit akutem Asthma bronchiale liegen keine Erfahrungen vor.
• -Bei Patienten, die mit bestimmten Cholinesterasehemmern, darunter Rivastigmin, behandelt werden, kann im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung, ein Risikofaktor für eine Torsade de pointes, auftreten. Rivastigmin kann zudem eine Bradykardie verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die auch einen Risikofaktor für das Auftreten einer Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist besondere Vorsicht geboten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, QT-Verlängerungen in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes hervorrufen können (s. «Interaktionen»). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist daher bei Anwendung von Exelon besondere Vorsicht geboten. Ggf. ist eine klinische Überwachung einschliesslich EKG-Kontrollen erforderlich.
• +Bei Patienten, die mit bestimmten Cholinesterasehemmern, darunter Rivastigmin, behandelt werden, kann im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung, ein Risikofaktor für eine Torsade de pointes, auftreten.
• +Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Rivastigmin kann deshalb zudem eine Bradykardie verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die auch einen Risikofaktor für das Auftreten einer Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist besondere Vorsicht geboten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, QT-Verlängerungen in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes hervorrufen können (s. «Interaktionen»). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist daher bei Anwendung von Exelon besondere Vorsicht geboten. Ggf. ist eine klinische Überwachung einschliesslich EKG-Kontrollen erforderlich.
• -Mit Exelon Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind per se kein sicheres Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Exelon Patches zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• -Eine allergische Kontaktdermatitis sollte abgeklärt werden, wenn die Ausdehnung der Hautreaktion an der Applikationsstelle die Patch Grösse übersteigt, wenn eine ausgeprägte lokale Reaktion auftritt (z.B. zunehmendes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn sich die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant bessert haben. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen und eine weitere Abklärung in die Wege geleitet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die an der Applikationsstelle des Exelon Patches eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nur nach negativem Allergietest und unter engmaschiger medizinischer Überwachung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umgestellt werden.
• -Es ist möglich, dass durch Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Darreichungsform vertragen. Es existieren isolierte Berichte nach Markteinführung über Patienten, die unabhängig von der Art der Anwendung von Rivastigmin (oral oder transdermal) eine disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Mit Exelon Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind per se kein sicheres Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Exelon Patch zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• +Eine allergische Kontaktdermatitis sollte abgeklärt werden, wenn die Ausdehnung der Hautreaktion an der Applikationsstelle die Patch Grösse übersteigt, wenn eine ausgeprägte lokale Reaktion auftritt (z.B. zunehmendes Erythem, Ödem, Papel, Vesikel) und wenn sich die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant bessert haben. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen und eine weitere Abklärung in die Wege geleitet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Patienten, die an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nur nach negativem Allergietest und unter engmaschiger medizinischer Überwachung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umgestellt werden.
• +Es ist möglich, dass durch Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Darreichungsform vertragen. Es existieren isolierte Berichte nach Markteinführung über Patienten, die unabhängig von der Art der Anwendung von Rivastigmin (oral oder transdermal) eine disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Dies gilt für alle Rivastigmin-Darreichungsformen (s. «Kontraindikationen»).
• -Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score ≥5) können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Bei der Dosisanpassung soll die individuelle Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Bei einer Dosiserhöhung ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sind zudem regelmässig auf eine Verschlechterung ihrer Lebererkrankung hin zu überwachen. Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C Score 10-15) liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
• +Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz können die unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien mit Exelon Patch durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen von Rivastigmin.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien mit Exelon Patch durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten als mit den oralen galenischen Formulierungen von Rivastigmin.
• -Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken (s. «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Rivastigmin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern (darunter u.a. Klasse I und Klasse III Antiarrhythmika (u.a. Chinidin und Amiodaron), Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Benzamide (z.B. Sulpirid, Tiaprid), Haloperidol, Pimozid, Droperidol, trizyklische Antidepressiva, Citalopram, Methadon, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Moxifloxacin, Erythromycin) und/oder eine Bradykardie auslösen können. Zudem ist ggf. eine klinische Überwachung erforderlich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Rivastigmin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern (darunter u.a. Klasse I und Klasse III Antiarrhythmika (u.a. Chinidin und Amiodaron), Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Benzamide (z.B. Sulpirid, Tiaprid), Haloperidol, Pimozid, Droperidol, trizyklische Antidepressiva, Citalopram, Methadon, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin , Mizolastin, Pentamidin, Moxifloxacin, Erythromycin) und/oder eine Bradykardie auslösen können. Zudem ist ggf. eine klinische Überwachung erforderlich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
• +Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und eine daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
• -Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Exelon mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor.
• +In einer Studie mit dementen Patienten wurden nach gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und Risperidon keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch besteht eine Kontraindikation für Risperidon bei Demenz-Patienten mit Parkinson-Symptomen. Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor. Keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden in einer anderen Studie zur Behandlung der Demenz bei Parkinson Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und Levodopa (in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa) festgestellt.
• -Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.
• +Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor. Die Wirkung von Rivastigmin auf die menschliche Fruchtbarkeit, das ungeborene Kind oder das Neugeborene ist unbekannt.
• -Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Sowohl Morbus Alzheimer als auch die Parkinsonkrankheit können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind und/oder komplexe Maschinen bedienen können.
• +Sowohl Morbus Alzheimer als auch die Parkinsonkrankheit können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Weiterhin kann Rivastigmin Synkopen und Delirium hervorrufen. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind und/oder komplexe Maschinen bedienen können.
• -Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patches
• -Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Exelon Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten.
• -Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die die aktive Substanz erhielten.
• -Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art, wie z.B. Nausea und Erbrechen, und traten vor allem während einer Dosissteigerung auf.
• +In den vier folgenden Abschnitten werden die unerwünschten Wirkungen für Exelon Patch und die oralen Exelon Darreichungsformen in den Indikationen Alzheimer Demenz (AD) und Demenz bei Parkinson-Krankheit (PD) beschrieben, die jeweils in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung berichtet wurden.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Exelon Patch in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
• +Alle Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeitsangaben aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention:
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +1) Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patch
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48-wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Exelon Patch in verschiedenen Dosierungen oder nach Marktzulassung für alle Darreichungsformen von Rivastigmin in der Indikation AD oder PD berichtet wurden:
• +Übelkeit (22.6%) und Erbrechen (19.9%) sind die am häufigsten beobachten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Exelon Patch, transdermales Pflaster.
• +Die nächsthäufigen Nebenwirkungen sind Hautreaktionen an der Applikationsstelle (12.5%, üblicherweise gering- bis mittelgradiges Erythem an der Applikationsstelle).
• -Häufig: Harnwegsinfekte.
• +Häufig Harnwegsinfektion
• -Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.
• -Gelegentlich: Dehydration.
• +Häufig Verminderter Appetit
• +Gelegentlich Dehydratation
• -Häufig: Ängstlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression.
• +Häufig Angst, Depression, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression
• +Nicht bekannt Ruhelosigkeit*, Albträume*
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, psychomotorische Hyperaktivität.
• -Sehr selten: Extrapyramidale Symptome.
• +Häufig Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz**
• +Gelegentlich Schlaganfall, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität
• +Sehr selten Extrapyramidale Symptome
• +Nicht bekannt Krampfanfall*, Tremor*
• -Gelegentlich: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen).
• +Gelegentlich Herzrhythmusstörungen (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen)
• +Nicht bekannt Tachykardie*, AV-Block*, Vorhofflimmern*, Sick Sinus Syndrom*
• +Gefässerkrankungen
• +Nicht bekannt Hypertonie*
• -Häufig: Erbrechen, Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie, Abdominalschmerzen.
• -Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B. hämorrhagische Duodenitis).
• +Häufig Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Verdauungsstörungen, Abdominalschmerz
• +Gelegentlich Magengeschwür, Gastrointestinalblutung (z.B. hämorrhagische Duodenitis)
• +Nicht bekannt Pankreatitis*
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt Hepatitis*, abnormale Leberfunktionstests*
• -Gelegentlich: Hyperhidrosis.
• +Gelegentlich vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)
• +Nicht bekannt Pruritus*, Hautausschlag*, Erythem*, Urtikaria*, Blasenbildung*, allergische Dermatitis (disseminiert)*
• -Häufig: Harninkontinenz.
• +Häufig Harninkontinenz
• -Sehr häufig: Erythem, Pruritus, Ödem an der Applikationsstelle.
• -Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Unwohlsein.
• -Selten: Stürze.
• +Sehr häufig Reaktionen an der Applikationsstelle (Erythem, Pruritus, Ödem)***, Kontaktdermatitis***
• +Häufig Müdigkeit, Asthenie
• +Gelegentlich Unwohlsein
• +Selten Stürze
• +Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle*
• -Häufig: Gewichtsverlust.
• -Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Exelon Darreichungsformen
• -Bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer Demenz unterschieden sich folgende unerwünschten Wirkungen unter Exelon Hartkapseln/Lösung in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen von Exelon Patch:
• -Behandlung der Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patch
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch erhoben worden sind.
• +Häufig Gewichtsverlust
• +
• +* Berichtet nach Marktzulassung für alle Darreichungsformen von Rivastigmin.
• +** Häufig wurde in einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an chinesischen Patienten mit Alzheimer Demenz unter Exelon Patch über Somnolenz berichtet. Dagegen trat Somnolenz in der Gesamtpopulation gelegentlich auf.
• +*** Sehr häufig wurde in einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an japanischen Patienten mit Alzheimer Demenz unter Exelon Patch über Erytheme an der Applikationsstelle, Ödeme an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis berichtet. Dagegen traten Reaktionen an der Applikationsstelle in der Gesamtpopulation häufig und Kontaktdermatitis gelegentlich auf.
• +2) Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Exelon Darreichungsformen
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während klinischer Studien mit insgesamt 3926 Alzheimer-Patienten unter Exelon Kapseln (dies entspricht 6587 Patientenjahren) berichtet wurden.
• +Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit oralen Exelon Darreichungsformen zur Behandlung der Alzheimer Demenz über gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Übelkeit (38%) und Erbrechen (23%), berichtet, insbesondere während der Dosissteigerung. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass weibliche Patienten häufiger von unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen und Gewichtsverlust betroffen sind.
• +Bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer Demenz unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen unter Exelon Kapseln/Lösung zum Einnehmen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Exelon Patch:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr selten Harnwegsinfektion
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (11%)
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig Agitiertheit, Verwirrtheit, Albträume
• +Gelegentlich Schlaflosigkeit, Depression
• +Sehr selten Halluzinationen
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Schwindelgefühl (19%)
• +Häufig Tremor
• +Selten Krampfanfälle
• +Herzerkrankungen
• +Selten Angina pectoris, Myokardinfarkt
• +Sehr selten Herzrhythmusstörungen (z.B. Bradykardie, Atrio-ventrikulärer Block, Vorhofflimmern und Tachykardie)
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr selten Hypertonie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (38%), Erbrechen (23%), Diarrhö (15%)
• +Selten Magen-Darm-Ulzera
• +Sehr selten Gastrointestinalblutung, Pankreatitis, schweres Erbrechen assoziiert mit Ösophagusruptur
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich Veränderte Leberfunktionswerte
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)
• +Selten Pruritus, Hautausschlag
• +Sehr selten Stevens-Johnson Syndrom (Einzelfall)*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig Unwohlsein
• +Gelegentlich Unfallverletzungen
• +
• +* Stevens-Johnson Syndrom wurde bei einem Patienten beobachtet, der mit mehreren anderen Arzneimitteln gleichzeitig zusammen mit Exelon behandelt wurde.
• +3) Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Exelon Darreichungsformen
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während klinischer Studien bei der Behandlung von Demenz bei der Parkinson-Krankheit unter oralen Exelon Darreichungsformen berichtet wurden.
• +In einer randomisierten 24-wöchigen, kontrollierten Studie (B2311) erhielten 362 Patienten Exelon Kapseln und 179 Parkinson-Patienten Placebo.
• +Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug 20,6 Wochen in der Exelon-Gruppe und 22,1 Wochen in der Placebo-Gruppe. Mehr als die Hälfte der Patienten in beiden Gruppen wurde ≥24 Wochen lang behandelt.
• +In einer randomisierten 76-wöchigen offenen Studie (B2315) erhielten 294 Patienten Exelon Kapseln. Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 56 Wochen. Dabei wurde die Verschlechterung der Symptome der Parkinson-Krankheit durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
• +Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit oralen Exelon Darreichungsformen zur Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit über Tremor (22.8%), Übelkeit (38.4%) und Erbrechen (16.6%) berichtet.
• +Bei der Behandlung von Patienten mit Demenz bei der Parkinson-Krankheit unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen unter Exelon Kapseln/Lösung zum Einnehmen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Exelon Patch bei der Behandlung von Alzheimer Demenz:
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig Dehydratation
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation
• +Häufig Ruhelosigkeit
• -Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie
• -
• +Sehr häufig Tremor (22.8%)
• +Häufig Verschlechterung der Parkinson-Krankheit, Bradykinesie, Dyskinesie, Cogwheel Rigidität, Hypokinese, Parkinsonismus
• +Gelegentlich Dystonie
• +Herzerkrankungen
• +Häufig Bradykardie
• +Gelegentlich AV-Block, Vorhofflimmern
• +
• -Häufig: Bluthochdruck
• +Häufig Hypertonie, Hypotonie
• -Häufig: Abdominalschmerzen.
• +Sehr häufig Übelkeit (38.4%), Erbrechen (16.6%)
• +Häufig Hypersekretion der Speicheldrüse
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig Vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)
• -Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%)
• -Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label 76-wöchigen Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch beobachtet:
• -Häufig: Dehydration, Gewichtsabnahme, Aggression, visuelle Halluzinationen.
• -Behandlung der Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Exelon Darreichungsformen
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Exelon Hartkapseln/Lösung und nicht unter Exelon Patch beobachtet:
• -Sehr häufig: Nausea (29 – 38%), Erbrechen (13 - 16%)
• -Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes Schwitzen
• -Gelegentlich: Dystonie, Vorhofflimmern, AV-Block.
• -Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen (>1% über alle Dosierungen) welche zu einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.
• -Tabelle 1
• - Proportion der häufigsten Unerwünschten Wirkungen welche zu einem Studienabbruch geführt haben
• - Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/24h) Total
• -Total untersuchte Patienten 280 283 563
• -Total (%) Patienten mit unerwünschten Wirkungen die zu Studienabbruch führten 9.6 12.7 11.2
• -Erbrechen 1.4 0.4 0.9
• -Pruritus an der Applikationsstelle 1.1 1.1 1.1
• -Aggression 0.4 1.1 0.7
• +Sehr häufig Sturz
• +Häufig Gangstörung
• -Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den Exelon Patch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
• -Tabelle 2
• - Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
• - Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase) Woche 0 bis 24 (DB Phase) Woche > 24 bis 48 (DB Phase)
• - Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/ 24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/ 24h) Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/ 24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/ 24h) Exelon Patch 15 cm2 (13.3mg/ 24h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5mg/ 24h)
• -Total Patienten 280 283 280 283 241 246
• -Total Patienten mit unerwünschten Wirkungen (%) 75 68 65 55 42 40
• -Nausea 12 5 10 4 4 2
• -Erbrechen 10 5 9 3 3 2
• -Sturz 8 6 4 4 4 3
• -Gewichtsverlust** 7 3 3 1 5 2
• -Erythemie an der Applikationsstelle 6 6 6 5 1 2
• -Verminderter Appetit 6 3 5 2 2 <1
• -Diarrhö 6 5 5 4 2 <1
• -Harnweginfektion 5 4 3 3 3 2
• -Agitation 5 5 4 3 1 2
• -Depression 5 5 3 3 3 2
• -Schwindel 4 1 3 <1 2 <1
• -Pruritus an der Applikationsstelle 4 4 4 3 <1 1
• -Kopfschmerzen 4 4 4 4 <1 <1
• -Insomnia 4 3 2 1 3 2
• -Bauchschmerzen 4 1 3 1 1 <1
• -Ängstlichkeit 4 3 2 2 2 1
• -Hypertonie 3 3 3 2 1 1
• -Inkontinenz 3 2 2 1 1 <1
• -Psychomotorische Hyperaktivität 3 3 2 3 2 1
• -Aggression 2 3 1 3 1 1
• +4) Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patch (Bemerkung: diese Indikation hat in der Schweiz keine Marktzulassung)
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in einer randomisierten 76- wöchigen offenen Studie (B2315) mit 288 Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch berichtet wurden.
• +Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 58 Wochen. Dabei wurde die Verschlechterung der Symptome der Parkinson-Krankheit durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
• +Am häufigsten wurde in Studie B2315 mit Exelon Patch zur Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit über Sturz (11.8%) und Erythem an der Applikationsstelle (10.8%) berichtet.
• +Bei der Behandlung von Patienten mit Demenz bei der Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Exelon Patch bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer Demenz:
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig Dehydratation
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig Agitiertheit, Aggression, visuelle Halluzinationen
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig Tremor, Hypokinese, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie, Verschlechterung Parkinson-Krankheit
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Hypertonie
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Sturz (11.8%)
• +Häufig Pruritus, Irritationen, Hautausschlag, Gangstörung
• -*Patienten, welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben, werden einfach gezählt
• -**Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn
• -In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Exelon Patch 15 bzw. mit Exelon Patch 10 waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Exelon Patch 15 und Exelon Patch 10, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• -Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der Patienten in beiden Gruppen zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• -Ein direkter Vergleich der Häufigkeit von Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo-kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv-kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Marktzulassung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen einer Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, verlässliche Aussage zu deren Häufigkeit zu machen.
• -Hypertonie, Überempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautausschlag, Erythem, Urticaria, Blasenbildung, allergische Dermatitis.
• -Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Exelon Patch behandelt wurde.
• -Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor, Albträume*.
• -*In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Exelon Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter Exelon Patch ist damit ebenfalls möglich):
• -Sehr selten: arterielle Hypertonie, Pankreatitis und schweres Erbrechen assoziiert mit Ösophagusruptur.
• -Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Duodenalulzera.
• -Häufig: Verwirrung.
• -In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit Exelon Patch behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.
• +In der aktiv-kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie D2340 wurden die Hautreaktionen unter Exelon Patch 10 und Exelon Patch 15 bei der Behandlung von insgesamt 567 Patienten mit milder bis moderater Alzheimer Demenz untersucht. Diese wurden anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Exelon Patch 15 bzw. mit Exelon Patch 10 waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Exelon Patch 15 und Exelon Patch 10, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• +Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• +In doppelblinden, kontrollierten, 24-wöchigen klinischen Studien (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 und D2344 sowie Studienerweiterung DUS44E1) wurden Hautreaktionen unter Exelon Patch bei der Behandlung von insgesamt 2687 Patienten (davon 247 chinesische und 569 japanische Patienten) mit Alzheimer Demenz untersucht. Die Reaktionen an der Applikationsstelle waren von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit Exelon Patch behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.
• -In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhidrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl.
• +In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhidrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl.
• -Es erfolgten spontane Meldungen nach Markteinführung von Überdosierungen mit Exelon Patch aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
• +Es erfolgten spontane Meldungen nach Markteinführung von Überdosierungen mit Exelon Patch aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Fälle von Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Bluthochdruck, Halluzinationen und Unwohlsein. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
• -Die Wirksamkeit von Exelon Patch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden «open-label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie.
• +Die Wirksamkeit von Exelon Patch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (ENA713D2320:24) und während der anschliessenden «open-label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (ENA713D2340).
• -Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3
• +Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: 24-Wochen-Ergebnisse für die drei Bewertungsinstrumente bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz
• -NPI-12 (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• -Mittlere Baseline ± SD 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• -p-Wert versus Placebo 0.7441 0.5121
• -MMSE (n = 250) (n = 256) (n = 281)
• -Mittlere Baseline ± SD 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• -p-Wert versus Placebo < 0.001*2 0.002*2
• -Ten Point Clock Test (n = 245) (n = 246) (n = 269)
• -Mittlere Baseline ± SD 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• -p-Wert versus Placebo 0.0792 0.1522
• -Trail Making Test - A (n = 241) (n = 2 40) (n = 258)
• -Mittlere Baseline ± SD 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• -p-Wert versus Placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• -NPI caregiver distress (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• -Mittlere Baseline ± SD 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• -p-Wert versus Placebo 0.9931 0.7561
• - Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• + Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• -Ähnliche Ergebnisse wurden mit Exelon Patch 10 in separat durchgeführten kontrollierten Studien bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet.
• -Tabelle 5 Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und
• -ADCS-IADL über Zeit.
• -Population Visit Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271
• -N Mittel N Mittel DLSM 95% CI p-Wert
• +Tabelle 5: Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit.
• +Population Visit Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271
• + N Mittel N Mittel DLSM 95% CI p-Wert
• -Rivastigmin wird aus den Exelon Patch langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24h) bis zum Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24h) war die AUC von Rivastigmin beim Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24h) 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Exelon Patch 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Exelon Patch direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach Exelon Patch 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim Exelon Patch geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Exelon Patch maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• +Rivastigmin wird aus Exelon Patch langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24h) bis zum Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24h) war die AUC von Rivastigmin beim Exelon Patch 10 cm² (9.5 mg/24h) 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Exelon Patch 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• +In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Exelon Patch direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem Exelon Patch 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim Exelon Patchgeringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Exelon Patch maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• -Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.
• +Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur Spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.
• -Damit das Exelon Patch gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.
• +Damit Exelon Patch gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.
• -Exelon Patch erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.
• +Das Exelon Patch erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.
• -Exelon Patch 5: Pflaster 5 cm2 zu 9 mg (4.6 mg/24h): 30
• +Exelon Patch 5: Pflaster 5 cm2 zu 9 mg (4.6 mg/24h): 30
• -Mai 2023
• +Januar 2024