• -Celsentri soll im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung angewendet werden. Celsentri ist am besten mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, gegen die das Virus des Patienten empfindlich ist, zu kombinieren (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Diese Reaktionen waren charakterisiert durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschliesslich Leberversagen. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sind berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Maraviroc und sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen und Symptome einer schweren Hautoder Hypersensitivitätsreaktion entwickeln. Eine Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Maraviroc oder anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand und die Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +Diese Reaktionen waren charakterisiert durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschliesslich Leberversagen. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sind berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Maraviroc und sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen und Symptome einer schweren Haut- oder Hypersensitivitätsreaktion entwickeln. Eine Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Maraviroc oder anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand und die Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Maraviroc ist ein Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann zu einem Absinken der Maraviroc-Konzentrationen führen und dessen therapeutische Wirkungen somit reduzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maraviroc führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren wird eine Anpassung der Celsentri-Dosis empfohlen. Weitere Hinweise für gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel folgen weiter unten (Tabelle 2).
• -Studien an humanen Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymsystemen haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen keines der wichtigen P450-Enyzme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) hemmt. Maraviroc hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxycortisol/Cortisol im Urin, was darauf schliessen lässt, dass es in vivo nicht zu einer Hemmung oder Induktion von CYP3A4 kommt. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Hemmung von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden. Wie aus in vitro-Daten und klinischen Daten hervorgeht, ist das Potenzial von Maraviroc für Auswirkungen auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel gering.
• -Die renale Clearance beträgt ca. 23% der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne CYP3A4-Hemmer angewendet wird. Da sowohl passive als auch aktive Prozesse beteiligt sind, besteht in Gegenwart anderer renal eliminierter Wirkstoffe die Möglichkeit einer Kompetition für die Elimination. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri mit Tenofovir (renales Substrat) und Co-Trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen Hemmer des renalen Kationen-Transports) zeigte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Auch die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Lamivudin/Zidovudin zeigte, dass Maraviroc keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden) oder Zidovudin (P450-unabhängiger Metabolismus und renale Clearance) hat.
• +Maraviroc wird durch Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Maraviroc ist in vitro ausserdem ein Substrat von P-Glykoprotein, OATP1B1 und MRP2. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die diese Enzyme und Transporter induzieren, kann zu einem Absinken der Maraviroc-Konzentrationen führen und dessen therapeutische Wirkungen somit reduzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die diese Enzyme und Transporter hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maraviroc führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren wird eine Anpassung der Celsentri-Dosis empfohlen. Weitere Hinweise für gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel folgen weiter unten (Tabelle 2).
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen weder OATP1B1 oder MRP2 noch eines der wichtigen P450-Enyzme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) hemmt. Maraviroc hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxycortisol/Cortisol im Urin, was darauf schliessen lässt, dass es in vivo nicht zu einer Hemmung oder Induktion von CYP3A4 kommt. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Hemmung von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden. Wie aus in vitro-Daten und klinischen Daten hervorgeht, ist das Potenzial von Maraviroc für Auswirkungen auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel gering.
• +Die renale Clearance beträgt ca. 23% der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne CYP3A4-Hemmer angewendet wird. Da sowohl passive als auch aktive Prozesse beteiligt sind, besteht in Gegenwart anderer renal eliminierter Wirkstoffe die Möglichkeit einer Kompetition für die Elimination. Allerdings haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Maraviroc kein Substrat der renalen Aufnahmetransporter ist und diese in den klinisch relevanten Konzentrationen auch nicht hemmt (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 und OCTN2).
• +Ferner zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri mit Tenofovir (renales Substrat) und Co-Trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen Hemmer des renalen Kationen-Transports) keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Auch die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Lamivudin/Zidovudin zeigte, dass Maraviroc keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden) oder Zidovudin (P450-unabhängiger Metabolismus und renale Clearance) hat.
• -HCV Proteaseinhibitoren
• -Boceprevir 800 mg 3× täglich (Maraviroc 150 mg 2× täglich) Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53, 3.59) Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36) Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40-3.23) Boceprevir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. Bei gleichzeitiger Gabe mit Boceprevir muss die Dosis von Celsentri auf 150 mg 2× täglich verringert werden.
• -Telaprevir 750 mg 3× täglich (Maraviroc 150 mg 2× täglich) Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94, 11.34) Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92, 10.32) Maraviroc C12: ↑ 10.17 (8.73-11.85) Telaprevir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telaprevir muss die Dosis von Celsentri auf 150 mg 2× täglich verringert werden.
• -HIV Proteaseinhibitoren
• +Proteaseinhibitoren
• -HCV-Virustatika Pegyliertes Interferon und Ribavirin wurden nicht untersucht. Es werden keine Wechselwirkungen erwartet. 2× täglich Celsentri 300 mg und pegyliertes Interferon oder Ribavirin können ohne Dosisanpassung zusammen gegeben werden.
• +HCV-Virostatika
• +Boceprevir 800 mg 3× täglich (Maraviroc 150 mg 2× täglich) Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53, 3.59) Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36) Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40–3.23) Die Boceprevir-Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. Bei gleichzeitiger Gabe mit Boceprevir muss die Dosis von Celsentri auf 150 mg 2× täglich verringert werden.
• +Pegyliertes Interferon und Ribavirin Pegyliertes Interferon und Ribavirin wurden nicht untersucht. Es werden keine Wechselwirkungen erwartet. 2× täglich Celsentri 300 mg und pegyliertes Interferon oder Ribavirin können ohne Dosisanpassung zusammen gegeben werden.
• +Telaprevir 750 mg 3× täglich (Maraviroc 150 mg 2× täglich) Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94, 11.34) Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92, 10.32) Maraviroc C12: ↑ 10.17 (8.73–11.85) Die Telaprevir-Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telaprevir muss die Dosis von Celsentri auf 150 mg 2× täglich verringert werden.
• +ANTIKONVULSIVA
• +Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin Nicht untersucht; es handelt sich hier jedoch um starke CYP3A-Induktoren, bei denen mit einer Abnahme der Maraviroc-Konzentrationen zu rechnen ist. Bei gleichzeitiger Gabe mit Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin in Abwesenheit eines starken CYP3A4-Inhibitors muss die Dosis von Celsentri auf 600 mg 2× täglich erhöht werden.
• +
• - Celsentri 2× tägl.* N= 426 (%) Expositionsbereinigte Rate (pro 100 Patientenjahre) EPJ = 267** Placebo N= 209 (%) ExpositionsbereinigteRate (pro 100 Patientenjahre) EPJ = 99**
• + Celsentri 2× tägl.* N= 426 (%) Expositionsbereinigte Rate (pro 100 Patientenjahre) EPJ = 267** Placebo N= 209 (%) Expositionsbereinigte Rate (pro 100 Patientenjahre) EPJ = 99**
• -Resistenz
• -Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Selektion von Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus) oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).
• +Virale Schutzmechanismen
• +Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Emergenz bereits vorhandener Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus) oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin ausschliesslich wirkstoffgebundenen CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).
• -Phänotypische Resistenz: Die Konzentration-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100%ige Hemmwirkung erreichten. Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.
• +Phänotypische Resistenz: Die Konzentration-Wirkungs-Kurven für die Maravirocresistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100%ige Hemmwirkung erreichten (<100% der maximalen prozentualen Inhibition (MPI)). Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.
• -In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.
• +In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber NRTIs, NNRTIs, PIs und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.
• -Unbehandelte Patienten: Das Resistenzprofil von unbehandelten Patienten wurde nicht bestimmt. Vorbehandelte Patienten: In den pivotalen Studien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7.6% der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual-/gemischt-tropen Viruspopulationen.
• +Vorbehandelte Patienten: In den pivotalen Studien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7.6% der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual-/gemischt-tropen Viruspopulationen.
• -Genotypische Resistenz: Das Resistenzprofil des Virus vorbehandelter Patienten ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Bei Viren von 5 Patienten konnten spezifische Mutationen, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc verbunden waren, festgestellt werden, aber bei jedem Patienten zeigte sich ein anderes Mutationsmuster.
• +Genotypische Resistenz: 38 von 118 Teilnehmern, die Maraviroc 2x täglich in den Studien MOTIVATE 1 und 2 bei therapie-erfahrenen Patienten erhielten (und bei welchen CCR5-tropes Virus beim Screening nachgewiesen wurde unter Verwendung des Trofile-Assays mit erhöhter Empfindlichkeit) wiesen CCR5-tropes Virus beim Versagen auf. Von diesen Patienten versagten 12 mit phänotypischer Resistenz gegen Maraviroc (d.h. der Fähigkeit, den wirkstoffgebundenen CCR5 mit einer MPI <95% zu nutzen). Alle 12 hatten Maraviroc in Abwesenheit eines neuen, voll aktiven antiretroviralen Hintergrund-Regimes erhalten. In der MERIT-Studie bei therapie-naiven Patienten hatten 7 von 30 Patienten mit CCR5-tropem Virus zum Zeitpunkt des Versagens (wobei zu Baseline ein CCR5-tropes Virus nachgewiesen wurde mittels Trofile Assay mit erhöhter Sensitivität) ein Virus mit einer MPI <95%. Bislang wurden noch keine charakteristische(n) Mutation(en) festgestellt. Die bislang nachgewiesenen Aminosäuresubstitutionen im gp120 sind kontextabhängig und lassen im Hinblick auf die Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc grundsätzlich keine Vorhersagen zu.
• -Die klinische Wirksamkeit von Celsentri (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Plasmaspiegel und die CD4-Zahlen wurde in zwei pivotalen, noch laufenden, randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) an Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes-Virus mit dem Trofile Test von Monogram nachgewiesen worden war. Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥1 nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥2 Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 2 : 1 auf 300 mg Celsentri (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Celsentri zweimal täglich oder Plazebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (ausser niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.
• +Die klinische Wirksamkeit von Celsentri (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Plasmaspiegel und die CD4-Zahlen wurde in zwei pivotalen, noch laufenden, randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) an Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes-Virus mit dem Trofile Test von Monogram nachgewiesen worden war. Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥1 nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥2 Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 1 auf 300 mg Celsentri (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Celsentri zweimal täglich oder Plazebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (ausser niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.
• -In einer noch laufenden, randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wird Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n= 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3% versus 69,3%; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9%). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).
• +In der randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n= 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3% versus 69,3%; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9%). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).
• -Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen der schwarzen Bevölkerung beobachtet. Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
• +Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern und Asiaten beobachtet. In einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass bei Angehörigen der schwarzen Bevölkerung die Exposition gegenüber Maraviroc höher ist (17%) als bei Kaukasiern desselben CYP3A5-Genotyps (keine CYP3A5*1-Allele). Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
• +Pharmakogenomik
• +In einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden wiesen Angehörige der schwarzen Bevölkerungsgruppen, deren CYP3A5-Genotyp mit einem schnellen Maraviroc-Metabolismus assoziiert ist (2 CYP3A5*1-Allele; n = 12), unter Maraviroc 300 mg zweimal täglich eine um 37% bzw. 26% niedrigere AUC auf als schwarze (n = 11) und kaukasische (n = 12) Teilnehmer, deren CYP3A5-Genotyp mit einem langsamen Maraviroc-Metabolismus (keine CYP3A5*1-Allele) assoziiert ist. Teilnehmer der schwarzen Bevölkerungsgruppen, deren CYP3A5-Genotyp mit schnellem (n = 12) bzw. langsamem Maraviroc-Metabolismus (n = 11) assoziiert ist, wiesen unter Maraviroc 150 mg einmal täglich in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Darunavir/Cobicistat) eine um 17% verminderte Maraviroc-AUC auf.
• +
• -Maraviroc erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Assays, einschliesslich bakteriellen Umkehrmutationen, Chromosomenaberrationen bei menschlichen Lymphozyten und im Knochenmarkmikronukleus der Ratte als nicht mutagen oder genotoxisch.
• +Maraviroc erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Assays, einschliesslich bakteriellen Umkehrmutationen, Chromosomenaberrationen bei menschlichen Lymphozyten und im Knochenmarkmikronukleus der Maus als nicht mutagen oder genotoxisch.
• -März 2015.
• +September 2018.