• -Wirkstoffe: Artemetherum, Lumefantrinum.
• -Hilfsstoffe: Saccharinum natricum, Aromatica: Vanillinum et alia, Excip. pro compr.
• +Wirkstoffe:
• +Artemetherum, Lumefantrinum.
• +Hilfsstoffe:
• +Saccharinum natricum, Aromatica: Vanillinum et alia, Excip. pro compr.
• -5-<15 kg Körpergewicht: 1 dispergierbareTablette zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 1 dispergierbare Tablette und dann 1 dispergierbare Tablette zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 6 dispergierbare Tabletten).
• -15-<25 kg Körpergewicht: 2 dispergierbareTabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 2 dispergierbare Tabletten und dann 2 dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 12 dispergierbare Tabletten).
• -25-<35 kg Körpergewicht: 3 dispergierbare Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 3 dispergierbare Tabletten und dann 3 dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 18 dispergierbare Tabletten).
• +5-<15 kg Körpergewicht: 1 dispergierbareTablette zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 1 dispergierbare Tablette und dann 1 dispergierbare Tablette zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 6 dispergierbare Tabletten).
• +15-<25 kg Körpergewicht: 2 dispergierbareTabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 2 dispergierbare Tabletten und dann 2 dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 12 dispergierbare Tabletten).
• +25-<35 kg Körpergewicht: 3 dispergierbare Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 3 dispergierbare Tabletten und dann 3 dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 18 dispergierbare Tabletten).
• +Dosierung spezieller Patientengruppen
• +Kleinkinder mit einem Körpergewicht unter 5 kg
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Riamet Dispersable bei Kleinkindern mit einem Körpergewicht unter 5 kg wurden nicht nachgewiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +
• -·1. Trimenon der Schwangerschaft in Situationen, in denen andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +·1. Trimenon der Schwangerschaft in Situationen, in denen andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Wie andere Malariamittel (z.B. Halofantrin, Chinin, Chinidin) kann Riamet eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken (s. «Klinische Pharmakologie» und «QT/QTc Verlängerung»).
• +Wie andere Malariamittel (z.B. Halofantrin, Chinin, Chinidin) kann Riamet eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken (s. «Klinische Pharmakologie» und QT/QTc Verlängerung»).
• -Es liegen keine Information in Bezug auf den Effekt von Riamet auf die menschlliche Fertilität vor: Bei Tieren hingegen trat eine reduzierte Fertilität auf (s. «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Information in Bezug auf den Effekt von Riamet auf die menschliche Fertilität vor: Bei Tieren hingegen trat eine reduzierte Fertilität auf (s. «Präklinische Daten»).
• -Interaktion mit CYP3A4 – Hemmer
• -Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert und hemmen dieses Enzym bei therapeutischen Konzentrationen nicht. Die gleichzeitige orale Gabe von Ketoconazol mit Riamet führt bei gesunden erwachsenen Probanden zu einem maximalen 2.4 fachen Anstieg der Exposition: Artemether (+2.39 facher Anstieg für die AUC und 2.24-facher Anstieg für Cmax), DHA (+1.66 facher Anstieg bzw. 1.40-facher Anstieg), und Lumefantrin (+1.65 facher Anstieg bzw. 1.26-facher Anstieg). Dieser Anstieg der Exposition der Antimalariakombination ging nicht einher mit häufigeren unerwünschten Wirkungen oder Änderungen der elektrokardiographischen Parameter. Basierend auf dieser Studie wird eine Dosisanpassung von Riamet Dispersible bei P. Falciparum Malariapatienten als unnötig erachtet, wenn gleichzeitig Ketoconazol oder andere potente CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.
• +Interaktion mit CYP3A4–Hemmer
• +Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert und hemmen dieses Enzym bei therapeutischen Konzentrationen nicht. Die gleichzeitige orale Gabe von Ketoconazol mit Riamet führt bei gesunden erwachsenen Probanden zu einem maximalen 2.4 fachen Anstieg der Exposition: Artemether (+2.39 facher Anstieg für die AUC und 2.24-facher Anstieg für Cmax), DHA (+1.66 facher Anstieg bzw. 1.40-facher Anstieg), und Lumefantrin (+1.65 facher Anstieg bzw. 1.26-facher Anstieg). Dieser Anstieg der Exposition der Antimalariakombination ging nicht einher mit häufigeren unerwünschten Wirkungen oder Änderungen der elektrokardiographischen Parameter. Basierend auf dieser Studie wird eine Dosisanpassung von Riamet Dispersible bei P. Falciparum Malariapatienten als unnötig erachtet, wenn gleichzeitig Ketoconazol oder andere potente CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.
• -Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden durch CYP3A4 metabolisiert. Antiretrovirale Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren und nichtnukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren weisen bekanntermassen variable Muster einer Inhibition, Induktion von bzw. Kompetition um CYP3A4 auf. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden verminderte Lopinavir/Ritonavir die systemische Exposition gegenüber Artemether und DHA um etwa 40%, erhöhte jedoch die Exposition gegenüber Lumefantrin auf etwa das 2.3-Fache, während Efavirenz die Exposition gegenüber Artemether um etwa 50%, gegenüber DHA um etwa 45% und gegenüber Lumefantrin um etwa 20% verminderte. Die Exposition gegenüber Lopinavir/Ritonavir und gegenüber Efavirenz wurde durch gleichzeitige Gabe von Riamet nicht signifikant beeinflusst. Riamet Dispersible sollte bei Patienten, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden, da verringerte Konzentrationen von Artemether, DHA und/oder Lumefantrin in einer verminderten Anti-Malaria-Wirksamkeit von Riamet Dispersible resultieren und erhöhte Lumefantrin-Konzentrationen QT-Verlängerungen verursachen können.
• +Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden durch CYP3A4 metabolisiert. Antiretrovirale Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren und nichtnukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren weisen bekanntermassen variable Muster einer Inhibition, Induktion von bzw. Kompetition um CYP3A4 auf. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden verminderte Lopinavir/Ritonavir die systemische Exposition gegenüber Artemether und DHA um etwa 40%, erhöhte jedoch die Exposition gegenüber Lumefantrin auf etwa das 2.3-Fache, während Efavirenz die Exposition gegenüber Artemether um etwa 50%, gegenüber DHA um etwa 45% und gegenüber Lumefantrin um etwa 20% verminderte. Die Exposition gegenüber Lopinavir/Ritonavir und gegenüber Efavirenz wurde durch gleichzeitige Gabe von Riamet nicht signifikant beeinflusst. Aus veröffentlichten klinischen Studien zur Interaktion mit anti-retroviralen Behandlungen auf der Basis von Nevirapin geht hervor, dass eine gleichzeitige Anwendung zu einer um bis zu 70% verringerten Artemether-Exposition und zu einer um bis zu 37% verringerten DHA-Exposition führen kann. In diesen Studien wurde über eine Verringerung oder Erhöhung der Lumefantrin-Exposition von bis zu rund 50% berichtet.
• +Riamet Dispersible sollte bei Patienten, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden, da verringerte Konzentrationen von Artemether, DHA und/oder Lumefantrin in einer verminderten Anti-Malaria-Wirksamkeit von Riamet Dispersible resultieren und erhöhte Lumefantrin-Konzentrationen QT-Verlängerungen verursachen können.
• -Sicherheitsdaten einer Beobachtungsstudie während der Schwangerschaft bei etwa 500 Frauen, die Riamet erhielten (einschliesslich über 150 Frauen, die Riamet während des ersten Schwangerschafstrimesters erhielten), und publizierte Daten von weiteren über 500 schwangeren Frauen, die Artemether/Lumefantrin erhielten (einschliesslich über 50 Patientinnen, die Artemether/Lumefantrin während des ersten Schwangerschaftstrimesters erhielten), zeigten keine Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes oder teratogenen Effekten über die Hintergrundraten hinaus.
• +Sicherheitsdaten einer Beobachtungsstudie während der Schwangerschaft bei etwa 500 Frauen, die Riamet erhielten (einschliesslich über 150 Frauen, die Riamet während des ersten Schwangerschafstrimesters erhielten), und publizierte Daten von weiteren über 500 schwangeren Frauen, die Artemether/Lumefantrin erhielten (einschliesslich über 50 Patientinnen, die Artemether/Lumefantrin während des ersten Schwangerschaftstrimesters erhielten), zeigten keine Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes oder teratogenen Effekten über die Hintergrundraten hinaus. Darüber hinaus gab es auch den Daten aus zwei veröffentlichten Studien zufolge (einer unverblindeten randomisierten Studie mit mehr als 800 Patientinnen unter Behandlung mit Riamet im zweiten oder dritten Trimenon und einer Beobachtungsstudie mit 183 Patientinnen unter Behandlung mit Artemisinin-Derivaten im ersten Trimenon, von denen 10 Riamet erhielten) keine offensichtliche Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, bei einer sofortigen Notfallbehandlung während ihrer Reise, während der Anwendung von Riamet Dispersible sowie bis zum Einsetzen der nächsten Menstruation nach der Behandlung mit Riamet Dispersible, hormonelle kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, bei einer sofortigen Notfallbehandlung während ihrer Reise, während der Anwendung von Riamet Dispersible sowie bis zum Einsetzen der nächsten Menstruation nach der Behandlung mit Riamet Dispersible, hormonelle kontrazeptive Massnahmen, sowie zusätzlich, eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Man nimmt an, dass Lumefantrin dort mit dem Polymerisationsprozess interferiert, der die Umwandlung von Haemin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht toxische Malariapigment Haemozin, bewirkt. Artemether kann andererseits toxische, reaktive Metaboliten als Resultat der Interaktion seiner Endoperoxid-Brücke und dem Haem-Eisen erzeugen. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese.
• +Man nimmt an, dass Lumefantrin dort mit dem Polymerisationsprozess interferiert, der die Umwandlung von Haemin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht toxische Malariapigment Haemozin, bewirkt. Artemether kann andererseits toxische, reaktive Metaboliten als Resultat der Interaktion seiner Endoperoxid-Brücke und dem Haem-Eisen erzeugen. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Es ist berichtet worden, dass Riamet Dispersible Aktivität in Bezug auf die Beseitigung von Gametozyten aufweist.
• +Seit 2015 gibt es in Südostasien Fälle einer Resistenz gegen Artemisinine. Studien mit Riamet in dieser Region zeigten eine verzögerte Parasiten-Clearance (erkennbar an einem höheren Anteil an Patienten mit Parasitämie an Tag 3 nach Behandlungsbeginn), wenngleich die Gesamtwirksamkeit bei Messung der Heilungsraten nach 28 Tagen immer noch hoch war (WHO 2014). Aus Afrika liegen lediglich vereinzelte Meldungen über eine verzögerte Parasiten-Clearance vor, und es war keine eindeutige Tendenz in Richtung einer Resistenzentwicklung erkennbar.
• -Zusammenfassung klinischer Wirksamkeits Studien
• -Studiennummer Studiendesign Anzahl Patienten Population Jahr/ Studienort
• +Tabelle 1: Zusammenfassung klinischer Wirksamkeits Studien
• +Studiennummer Studiendesign Anzahl der Patienten Population Jahr/ Studienort
• -A025 Double-blind, randomized (1:1:1), parallel group comparative efficacy/safety of two 6-dose regimens vs a 4-dose regimen 6 Dosen über 60 h: 118 6 Dosen über 96 h: 121 4 Dosen über 48 h: 120 - Erwachsene/Kinder (≤12 yrs, n= 43) 1996-97 Thailand
• -A026 Open-label, randomized (3:1), parallel group confirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with mefloquine-artesunate (MAS) 150 Mefloquine-artesunate: 50 Erwachsene/Kinder (2-12 yrs, n= 34) 1997-98 Thailand
• -A028 Open-label, randomized (3:1), parallel group, confirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with MAS 164 Mefloquine-artesunate: 55 Erwachsene 1998-99 Thailand
• -A2401 Open-label, non-comparative efficacy/safety of 6-dose regimen in non-immune patients 165 - Erwachsene 2001-05 Europa, Kolumbien
• -A2403 Open-label, non-comparative efficacy/safety of 6-dose regimen 310 - Kleinkinder/Kinder (5-25 kg) 2002-03 3 Länder in Afrika
• -B2303 Investigator-blind, randomized (1:1), parallel group efficacy/safety of 6-dose regimen Riamet crushed tablet: 452 Riamet Dispersible tablet: 447 - Kleinkinder/Kinder (5-35 kg) 2006-07 5 Länder in Afrika
• +A025 Doppelblinde, randomisierte (1:1:1), vergleichende Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von zwei 6-Dosis-Schemata vs. 4-Dosis-Schema 6 Dosen über 60 Stunden: 118 6 Dosen über 96 Stunden: 121 4 Dosen über 48 Stunden: 120 - Erwachsene/Kinder (≤12 Jahre, n = 43) 1996-97 Thailand
• +A026 Offene, randomisierte (3:1), konfirmatorische Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas im Vergleich zu Mefloquin-Artesunat (MAS) 150 Mefloquin-Artesunat: 50 Erwachsene/Kinder (2-12 Jahre, n = 34) 1997-98 Thailand
• +A028 Offene, randomisierte (3:1), konfirmatorische Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas im Vergleich zu Mefloquin-Artesunat (MAS) 164 Mefloquin-Artesunat: 55 Erwachsene 1998-99 Thailand
• +A2401 Offene, randomisierte (3:1), nicht vergleichende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas bei nicht immunen Patienten 165 - Erwachsene 2001-05 Europa, Kolumbien
• +A2403 Offene, nicht vergleichende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas 310 - Kleinkinder/Kinder (5-25 kg) 2002-03 3 Länder in Afrika
• +B2303 Prüferverblindete, randomisierte (1:1) Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas. Riamet zerstossene Tablette: 452 Riamet dispergierbare Tablette: 447 - Kleinkinder/Kinder (5-35 kg) 2006-07 5 Länder in Afrika
• -Klinische Wirksamkeits Resultate
• -Studiennummer Alter Polymerase chain reaction (PCR)-korrigierte 28-Tag Heilungsrate1 n/N (%) in auswertbaren Patienten Median FCT2 [25th, 75th percentile] Median PCT2 [25th, 75th percentile]
• -A0254 3-62 Jahre 93/96 (96.9) n3= 59 35 hours [20, 46] n= 118 44 hours [22, 47]
• -A026 2-63 Jahre 130/133 (97.7) n3= 87 22 hours [19, 44] NA
• -A028 12-71 Jahre 148/154 (96.1) n3= 76 29 hours [8, 51] n= 164 29 hours [18, 40]
• -A2401 16-66 Jahre 119/124 (96.0) n3= 100 37 hours [18, 44] n= 162 42 hours [34, 63]
• -A2403 2 Monate-9 Jahre 289/299 (96.7) n3= 309 8 hours [8, 24] n= 310 24 hours [24, 36]
• -B2303CT 3 Monate-12 Jahre 403/419 (96.2) n3= 323 8 hours [8, 23] n= 452 35 hours [24, 36]
• -B2303DT 3 Monate-12 Jahre 394/416 (94.7) n3= 311 8 hours [8, 24] n= 446 34 hours [24, 36]
• +Tabelle 2: Klinische Wirksamkeitsergebnisse
• +Studienummer Alter Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-korrigierte 28-Tag Heilungsrate1 n/N (%) in auswertbaren Patienten Medianwert FCT2 [25., 75. Perzentil] Median PCT2 [25., 75. Perzentil]
• +A0254 3-62 Jahre 93/96 (96.9) n3=59 35 Stunden [20, 46] n=118 44 Stunden [22, 47]
• +A026 2-63 Jahre 130/133 (97.7) n3=87 22 Stunden [19, 44] NA
• +A028 12-71 Jahre 148/154 (96.1) n3=76 29 Stunden [8, 51] n=164 29 Stunden [18, 40]
• +A2401 16-66 Jahre 119/124 (96.0) n3=100 37 Stunden [18, 44] n=162 42 Stunden [34, 63]
• +A2403 2 Monate-9 Jahre 289/299 (96.7) n3=309 8 Stunden [8, 24] n=310 24 Stunden [24, 36]
• +B2303CT 3 Monate-12 Jahre 403/419 (96.2) n3=323 8 Stunden [8, 23] n=452 35 Stunden [24, 36]
• +B2303DT 3 Monate-12 Jahre 394/416 (94.7) n3=311 8 Stunden [8, 24] n=446 34 Stunden [24, 36]
• -1 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy
• -2 mITT population
• -3 For patients who had a body temperature >37.5 °C at baseline only
• -4 Only the 6-dose regimen over 60 hours group data is presented
• -CT Riamet tablets administered as crushed tablets
• -DT Riamet Dispersible tablets
• -Klinische Wirksamkeits Studien in Abhängigkeit des Körpergewichts pädiatrischer Patienten
• -Studiennummer Gewichtskategorie Median PCT1 [25th, 75th percentile] PCR-korrigierte 28-Tag Heilungsrate2 n/N (%) in auswertbaren Patienten
• -Study A2403
• -5 - <10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• -15 -25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• -Study B2303CT
• -5 - <10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• -15 -<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• +1 Wirksamkeit anhand der Heilungsrate, basierend auf der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen
• +2 mITT-Population (mITT: Modified-Intent-to-Treat)
• +3 Für Patienten, die nur bei Baseline eine Körpertemperatur von >37,5 °C aufwiesen
• +4Gruppendaten werden nur für das 6-Dosis-Schema über 60 Stunden hinweg präsentiert.
• +CT Zerstossen verabreichte Riamet-Tabletten
• +DT Riamet dispergierbare Tabletten
• +Tabelle 3: Klinische Wirksamkeits Studien in Abhängigkeit des Körpergewichts pädiatrischer Patienten
• +Studiennummer Gewichtskategorie Median PCT1 [25., 75. Perzentil] PCR-korrigierte 28-Tage Heilungsrate2 n/N (%) in auswertbaren Patienten
• +Studie A2403
• +5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• +15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• +Studie B2303CT
• +5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• +15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• -Study B2303DT
• -5 - <10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• -15 -<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• +Studie B2303DT
• +5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• +15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• -1 mITT population
• -2 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy
• -CT Riamet tablets administered as crushed tablets
• -DT Riamet Dispersible tablets
• +1 mITT-Population (mITT: Modified-Intent-to-Treat)
• +2 Wirksamkeit anhand der Heilungsrate, basierend auf der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen
• +CT Zerstossen verabreichte Riamet-Tabletten
• +DT Riamet dispergierbare Tablette
• -Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 12-2 dargestellt.
• +Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n= 42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.
• +In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n=42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.
• -In gesunden Freiwilligen (Erwachsene) führten die dispergierbaren und zerstossenen Tabletten zu ähnlichen systemischen Expositionen von Artemether, seinem Metaboliten Dihydroartemisinin (DHA) und Lumefantrin (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als dispergierbare oder zerstossene Tabletten
• - Dispergierbare Tablette Zerstossene Tablette
• +In gesunden Freiwilligen (Erwachsene) führten die dispergierbaren und zerstossenen Tabletten zu ähnlichen systemischen Expositionen von Artemether, seinem Metaboliten Dihydroartemisinin (DHA) und Lumefantrin (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als dispergierbare oder zerstossene Tabletten
• + Dispergierbare Tablette Zerstossene Tablette
• - (n= 54) (n= 50)
• -Cmax (ng/ml) 73.3 ± 39.5 67.4 ± 35.5
• + (n=54) (n=50)
• +Cmax (ng/mL) 73.3 ± 39.5 67.4 ± 35.5
• -AUClast (ng·h/ml) 263 ± 142 229 ± 136
• +AUClast (ng·h/mL) 263 ± 142 229 ± 136
• - (n= 54) (n= 50)
• -Cmax (ng/ml) 48.6 ± 23.2 48.8 ± 26.0
• + (n=54) (n=50)
• +Cmax (ng/mL) 48.6 ± 23.2 48.8 ± 26.0
• -AUClast (ng·h/ml) 171 ± 59.5 160 ± 68.0
• +AUClast (ng·h/mL) 171 ± 59.5 160 ± 68.0
• - (n= 55) (n= 52)
• -Cmax (µg/ml) 10.2 ± 3.08 10.0 ± 2.57
• + (n=55) (n=52)
• +Cmax (µg/mL) 10.2 ± 3.08 10.0 ± 2.57
• -AUClast (µg·h/ml) 295 ± 107 280 ± 93.2
• +AUClast (µg·h/mL) 295 ± 107 280 ± 93.2
• -Das AUC-Verhältnis von Artemether/DHA ist 1.2 nach einer Einzeldosierung und 0.3 nach der letzten der 6 verabreichten Dosen über 3 Tage hinweg. Für Artemether und DHA wurde eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet, die in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem darstellen dürfte.
• +Das AUC-Verhältnis von Artemether/DHA ist 1.2 nach einer Einzeldosierung und 0.3 nach der letzten der 6 verabreichten Dosen über 3 Tage hinweg. Für Artemether und DHA wurde eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet, die in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem darstellen dürfte. Die Glucuronidierung von Dihydroartemisinin wird hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B7 katalysiert.
• -Artemether und DHA werden schnell aus dem Plasma entfernt mit einer Eliminations-Halbwertzeit von etwa 2 h. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer terminalen Halbwertzeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demographische Charakteristiken wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet zu haben.
• +Artemether und DHA werden schnell aus dem Plasma entfernt mit einer Eliminations-Halbwertzeit von etwa 2h. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer terminalen Halbwertzeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demographische Charakteristiken wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet zu haben.
• +Kleinkinder mit einem Körpergewicht <5 kg
• +Studie B2306, eine multizentrische, offenen, einarmige Studie, wurde mit 20 Säuglingen/Kleinkindern in Afrika durchgeführt. Diese Studie zeigte, dass die Artemether- und DHA-Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern mit einem Körpergewicht <5 kg und einem Alter von über 28 Tagen mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria, die zweimal täglich 1 dispergierbare Tablette (20 mg Arthemether/1230 mg Lumefantrin) während 3 Tagen erhielten, im Durchschnitt 2 bis 3 Mal höher war als bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg, die mit derselben Riamet-Dosis behandelt wurden (d.h. 1 Tablette mit 20 mg/120 mg je Dosis). Diese Expositionen sind höher als die Expositionen, die bei Hunden mit Neurotoxizität assoziiert sind. Die Relevanz dieser Expositionen beim Menschen ist nicht bekannt (s. «Präklinische Daten»). Die Lumefantrin-Exposition war ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Die Pharmakokinetik von Artemether, DHA und Lumefantrin in der japanischen Bevölkerung erwies sich als mit der in anderen Populationen korrelierend.
• +
• -Die Expositionen (AUC0-24 h) von Artemether und Dihydroartemether, eines aktiven Metaboliten von gleicher Struktur, betrugen 1294 respektive 2253 ng/ml an Tag 1, was gesamthaft dem Doppelten der Exposition in Erwachsenen entspricht (jeweils AUC0-24 h = 1070 und 422 ng.h/ml). Die Expositionen der jeweiligen Substanzen sanken in Hunden auf 52 und 363 ng/ml an Tag 3; während die Expositionen in Menschen zwar ebenfalls sanken, waren sie an Tag 3 höher war als in Hunden (640 respektive 1208 ng.h/ml bezüglich Artemether und Dihydroartemether). Die Expositionen bei Tieren waren vergleichbar mit klinischen Expositionen (Tag 1) oder tiefer (Tag 3).
• +Die Expositionen (AUC0-24h) von Artemether und Dihydroartemether, eines aktiven Metaboliten von gleicher Struktur, betrugen 1294 respektive 2253 ng/mL an Tag 1, was gesamthaft dem Doppelten der Exposition in Erwachsenen entspricht (jeweils AUC0-24h = 1070 und 422 ng.h/mL). Die Expositionen der jeweiligen Substanzen sanken in Hunden auf 52 und 363 ng/mL an Tag 3; während die Expositionen in Menschen zwar ebenfalls sanken, waren sie an Tag 3 höher war als in Hunden (640 respektive 1208 ng.h/mL bezüglich Artemether und Dihydroartemether). Die Expositionen bei Tieren waren vergleichbar mit klinischen Expositionen (Tag 1) oder tiefer (Tag 3).
• -Es wurde keine Mutagenität bei einer Artemether/Lumefantrin (1:6)-Kombination bei in vitro und in vivo Tests beobachtet. Im Micronucleustest wurde bei allen Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg/kg eine Myelotoxizität beobachtet, wobei jedoch eine nahezu vollständige Wiederherstellung 48 h nach der Dosierung beobachtet wurde.
• +Es wurde keine Mutagenität bei einer Artemether/Lumefantrin (1:6)-Kombination bei in vitro und in vivo Tests beobachtet. Im Micronucleustest wurde bei allen Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg/kg eine Myelotoxizität beobachtet, wobei jedoch eine nahezu vollständige Wiederherstellung 48h nach der Dosierung beobachtet wurde.
• -Studien bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass sehr junge Tiere (im Alter von 7-21 Tagen) empfindlicher gegenüber Artemether sind als erwachsene Tiere. Bei geringfügig älteren Tieren (Alter 3-5 Wochen) besteht kein Unterschied der Empfindlichkeit nach 13wöchiger Verabreichung von Artemether/Lumefantrin.
• +Studien bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass sehr junge Tiere (im Alter von 7-21 Tagen) empfindlicher gegenüber Artemether sind als erwachsene Tiere. Bei geringfügig älteren Tieren (Alter 3-5 Wochen) besteht kein Unterschied der Empfindlichkeit nach 13-wöchiger Verabreichung von Artemether/Lumefantrin.
• -Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50 = 0.04 micromolar) >Chloroquin (2.5 micromolar) >Mefloquin (2.6 micromolar) >Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) >Lumefantrin (8.1 micromolar). Es wurden zusätzliche Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Artemether und dessen aktivem Metaboliten Dihydroartemisinin auf den HERG-Strom durchgeführt. Bei Konzentrationen, die eine signifikante Hemmung verursachten, betragen die Sicherheitsmargen von Artemether und Dihydroartemisinin bei Schätzung anhand der therapeutischen Gesamtkonzentration bei Cmax über 100 bzw. bei Schätzung anhand der berechneten freien Cmax über 1000. Auf der Basis der vorliegenden nichtklinischen Daten darf das Potential für QTc-Verlängerungen beim Menschen nicht ausser Acht gelassen werden.
• +Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50=0.04 micromolar) >Chloroquin (2.5 micromolar) >Mefloquin (2.6 micromolar) >Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) >Lumefantrin (8.1 micromolar). Es wurden zusätzliche Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Artemether und dessen aktivem Metaboliten Dihydroartemisinin auf den HERG-Strom durchgeführt. Bei Konzentrationen, die eine signifikante Hemmung verursachten, betragen die Sicherheitsmargen von Artemether und Dihydroartemisinin bei Schätzung anhand der therapeutischen Gesamtkonzentration bei Cmax über 100 bzw. bei Schätzung anhand der berechneten freien Cmax über 1000. Auf der Basis der vorliegenden nichtklinischen Daten darf das Potential für QTc-Verlängerungen beim Menschen nicht ausser Acht gelassen werden.
• -Juli 2013.
• +Juli 2018.