• -Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum e soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
• +Retardtabletten zu 4 mg: Xylitolum, lactosum monohydricum 91.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).
• +Retardtabletten zu 8 mg: Xylitolum, lactosum monohydricum 58.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).
• -Behandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
• +Erwachsene
• +Behandlung der hyperaktiven Blase (overactive bladder, OAB) mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
• +Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht >25 kg
• +Behandlung der neurogenen Detrusorhyperaktivität (neurogenic detrusor overactivity, NDO; z.B. bei Spina bifida oder Meningomyelozele).
• +
• -Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.
• +Hyperaktive Blase bei Erwachsenen
• +Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.
• +Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht >25 kg
• +Patienten mit einem Gewicht >35 kg: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis nach einer Woche auf 8 mg einmal täglich gesteigert. Die maximale Tagesdosis beträgt 8 mg.
• +Patienten mit einem Gewicht von >25 kg bis ≤35 kg: Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis frühestens nach einer Woche auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 8 mg.
• -Toviaz Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz (unzerkaut) geschluckt werden.
• +Toviaz Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen ganz geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden.
• +Versäumte Einnahme
• +Wird eine Dosis versäumt, so sollte die vergessene Einnahme so schnell wie möglich eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Es darf jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag eingenommen werden.
• +Kinder <6 Jahre
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Fesoterodin wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht. Auch für Kinder mit einem KG <25 kg liegen nur limitierte Daten vor. Eine Anwendung in dieser Alters- und Gewichtsgruppe wird daher nicht empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Fesoterodin zur Therapie der hyperaktiven Blase wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Erwachsene
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/d nicht überschritten werden.
• +Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Pädiatrische Patienten
• +Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate(GFR)a Empfohlene Dosierungb
• + Pat. mit einem KG >35 kg Pat. mit einem KG von 25-35 kg
• +gGFR 30 bis 89 ml/min/1.73m2 8 mgc einmal täglich 4 mg einmal täglich
• +gGFR 15 bis 29 ml/min/1.73m2 4 mg einmal täglich Anwendung nicht empfohlen
• +gGFR <15 ml/min/1.73m2 oder dialysepflichtig Anwendung nicht empfohlen Anwendung nicht empfohlen
• +
• +a GFR mithilfe einer validierten GFR-Schätzgleichung für den pädiatrischen Altersbereich der zugelassenen Indikation zu schätzen.
• +b Die Dosierung wurde unter der Annahme ähnlicher proportionaler Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren abgeleitet.
• +c Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis nach einer Woche auf 8 mg einmal täglich gesteigert.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Toviaz kontraindiziert.
• +Erwachsene
• +Bei schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Toviaz kontraindiziert.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/d nicht überschritten werden.
• -Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Toviaz kontraindiziert.
• +Patienten mit einem Körpergewicht (KG) ≤35 kg: Bei leichtgradiger oder moderater Leberinsuffizienz wird eine Anwendung von Toviaz nicht empfohlen.
• +Patienten mit einem KG >35 kg: Bei leichtgradiger oder moderater Leberinsuffizienz beträgt die Maximaldosis 4 mg.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• -Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• -Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• +Erwachsene
• +Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• +Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei erwachsenen Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• +Bei erwachsenen Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• +Pädiatrische Patienten
• +Patienten mit einem Körpergewicht >35 kg
• +Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren beträgt die empfohlene Maximaldosis 4 mg einmal täglich. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patienten mit einem Körpergewicht von 25-35 kg
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wird eine Anwendung von Fesoterodin nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren sollte die Maximaldosis auf 4 mg beschränkt werden.
• -Toviaz ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• -·Unbehandeltem Engwinkelglaukom.
• -·Verzögerter Magenentleerung.
• -·Toxischem Megakolon.
• -·Schwerer Colitis ulcerosa.
• -·Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
• -·Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• +·unbehandeltes Engwinkelglaukom.
• +·verzögerte Magenentleerung.
• +·toxisches Megakolon.
• +·schwere Colitis ulcerosa.
• +·schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
• +·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• -Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien schienen poor Metabolizer für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker Nebenwirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
• +In klinischen Studien schienen poor metaboliser für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker unerwünschter Wirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
• +Nach Einnahme von Toviaz wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Toviaz sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
• -·Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
• -·Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
• -·Verminderte gastrointestinale Motilität.
• +·obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
• +·obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
• +·verminderte gastrointestinale Motilität.
• -·Autonome Neuropathie.
• -·Behandeltes Engwinkelglaukom.
• +·autonome Neuropathie.
• +·behandeltes Engwinkelglaukom.
• -·Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Hemmers (vgl. «Interaktionen»).
• -Nach Einnahme von Toviaz wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Toviaz sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
• -Untersuchungen der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten unter Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• -Toviaz Retardtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +·leichte oder moderate Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +·gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Inhibitors (vgl. «Interaktionen»).
• +Erwachsene
• +Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Kontrollierte Wirksamkeitsdaten liegen nur bis zu einer Therapiedauer von 12 Wochen vor. Es ist somit nicht bekannt, ob die Wirksamkeit auch im Falle einer Langzeittherapie aufrechterhalten bleibt.
• +Ausreichende Sicherheitsdaten für pädiatrische Patienten liegen bisher nur über eine Behandlungsdauer von bis zu 6 Monaten vor.
• +Toviaz Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Cobicistat, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem KG >35 kg auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Cobicistat, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem KG von 25-35 kg wird eine Anwendung von Fesoterodin bei Komedikation mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein.
• +Mögliche Interaktionen mit CYP2D6-Inhibitoren wurden klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern waren die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer höheren Exposition und zu unerwünschten Ereignissen führen. Eine Dosisreduktion auf 4 mg kann erforderlich sein.
• -In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.
• +In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Toviaz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Toviaz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebährfähige Frauen auf die fehlenden menschlichen Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden und Toviaz sollte nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebärfähige Frauen auf die fehlenden Humandaten aufmerksam gemacht und Toviaz nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bisher liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 Patienten, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 erwachsenen Patienten mit OAB, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Diarrhoe, Dyspepsie, Obstipation, Übelkeit.
• +Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Obstipation , Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe.
• -Selten: Urtikaria
• +Selten: Urtikaria.
• +Sicherheit in der pädiatrischen Population
• +Die Sicherheit von Fesoterodin wurde an insgesamt n=131 Patienten mit NDO im Alter von 6 bis <18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten ähnlich jenem bei Erwachsenen mit OAB. Häufigste unerwünschte Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Diarrhoe, Harnwegsinfekte, Mundtrockenheit, Obstipation, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Gewichtszunahme und Kopfschmerzen. Ausserdem wurden Fälle einer Myopie sowie ein asymptomatischer Anstieg der Herzfrequenz beobachtet, wobei letzterer unter 8 mg stärker war als unter 4 mg.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hyperkaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
• +Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen sollten eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hypokaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
• -·Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
• -·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
• -·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
• -·Tachykardie: Betablocker
• -·Harnretention: Katheterisierung
• -·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen
• +·schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt).
• +·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine.
• +·respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung.
• +·Tachykardie: Betablocker.
• +·Harnretention: Katheterisierung.
• +·starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.
• -Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In vivo Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
• +Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
• -Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1.9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1.3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1.4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1.5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• +Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug unter 4, 8 und 12 mg Fesoterodin 1.9%, 1.3% bzw. 1.4% gegenüber 1.5% unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• -Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 - 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
• -Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden im Vergleich zu Placebo beobachtet (Fesoterodin 4 mg: -2.06 und -1.77; Fesoterodin 8 mg: -2.27 und -2.42). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% und 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79% und 74.2%). Darüber hinaus konnte das durchschnittliche Ausscheidungsvolumen pro Miktion mit Fesoterodin gesteigert werden (Fesoterodin 4 mg: +27 ml und +17 ml; Fesoterodin 8 mg: +33 ml und +33 ml). Unter Fesoterodin stieg auch die Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (Fesoterodin 4 mg: +2.8 Tage und +2.4 Tage; Fesoterodin 8 mg: +3.4 Tage und +2.8 Tage).
• +Hyperaktive Blase bei Erwachsenen
• +Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19–91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
• +Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe in beiden Studien jeweils eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94; Placebo: -1.02 und -1.02). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% bzw. 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79.0% bzw. 74.2%; Placebo 53.4% bzw. 45.1%).
• +Neurogene Detrusorhyperaktivität (NDO) bei pädiatrischen Patienten
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO wurden in einer randomisierten, offenen Phase III-Studie untersucht. Die Studie wies eine 12-wöchige, aktiv kontrollierte Phase zur Untersuchung der Wirksamkeit auf, an welche sich eine ebenfalls 12-wöchige unkontrollierte Verlängerungsphase zur Untersuchung der Sicherheit anschloss.
• +Eingeschlossen wurden n=124 Patienten (69 Knaben, 55 Mädchen) im Alter von 6-<18 Jahren und mit einem Körpergewicht von >25 kg bei Vorliegen einer urodynamisch bestätigten NDO und stabiler neurologischer Erkrankung. Die Patienten erhielten während der gesamten Studie eine fixe Dosis von 4 mg (n=42) oder 8 mg (n=42) Fesoterodin einmal täglich oder Oxybutynin XL Tabletten als aktiven Komparator (n=40). In der Komparator-Gruppe wurde die Therapie mit 5 mg Oxybutynin pro Tag gestartet und danach entsprechend den zugelassenen Dosierungsempfehlungen in Abhängigkeit von Ansprechen und Verträglichkeit angepasst. Die maximale Dosis war mit 25 mg/Tag festgelegt. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Therapie in der Oxybutynin-Gruppe auf Fesoterodin 4 mg oder 8 mg Tabletten (im Ermessen des jeweiligen Prüfarztes) umgestellt.
• +Bei den meisten Patienten handelte es sich um Kaukasier (52 %) oder Asiaten (44 %) mit einem mittleren Alter von 11 Jahren und einem mittleren Gewicht von 42.8 kg (Bereich 25.1 bis 96.0 kg).
• +Als Primärendpunkt war die mittlere Veränderung der maximalen zystometrischen Blasenkapazität (MCBC) in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert definiert. Daneben wurden weitere urodynamische Parameter untersucht und das Miktionsverhalten in einem Patiententagebuch dokumentiert.
• +Unter Fesoterodin kam es zu einer dosisabhängigen Verbesserung der MCBC gegenüber dem Ausgangswert. Unter 4 mg Fesoterodin nahm diese bis Woche 12 um 58.1ml zu (95%-Konfidenzintervall 28.8-87.4 ml), unter 8 mg um 83.4 ml (95%-KI 54.2-112.5 ml). Die Veränderungen unter 8 mg Fesoterodin waren dabei jenen unter dem aktiven Komparator vergleichbar. Für die meisten Sekundärendpunkte fand sich ebenfalls unter beiden Fesoterodin-Dosierungen eine Verbesserung gegenüber Baseline.
• -Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die inter-individuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
• +Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin (5-HMT) beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady-State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
• -Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
• +Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten 5-HMT hydrolysiert. 5-HMT unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Metabolisierung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei.
• +Mittlere Cmax und AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
• +Kinder und Jugendliche
• +Für pädiatrische Patienten mit NDO (CYP2D6 Schnell-Metabolisierer) im Alter von 6-17 Jahren und mit einem Gewicht von 35 kg wurden Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance, des Verteilungsvolumens und der Absorptionsratenkonstante von 5-HMT in einer populationskinetischen Analyse auf ungefähr 72 l/h, 68 l bzw. 0.09 h-1 geschätzt. Tmax und Halbwertszeit von 5-HMT wurden auf ungefähr 2.55 h bzw. 7.73 h geschätzt. Bei CYP2D6-Langsam-Metabolisierern war die geschätzte 5-HMT-Exposition etwa doppelt so hoch wie bei Schnell-Metabolisierern.
• +In Tabelle 1 sind die Post-hoc-Schätzungen der 5-HMT-Exposition im Steady-State bei NDO-Patienten mit einem Gewicht >25 kg unter Fesoterodin 4 mg und 8 mg einmal täglich zusammengefasst.
• +Tabelle 1: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte [% VK] pharmakokinetischer Parameter des aktiven Metaboliten nach Steady-State-Dosierung von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO im Alter von 6–17 Jahren mit einem Körpergewicht >25 kg
• +Dosierung N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
• +4 mg q.d. 32 4.88 (48.2) 59.1 (51.7)
• +8 mg q.d. 39 8.47 (41.6) 103 (46.2)
• +
• +VK = Variationskoeffizient; Cmax,ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State, AUCtau,ss = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve im Steady-State über das 24 Wochen-Dosierungsintervall, N = Anzahl der Patienten mit PK-Daten.
• +Bei Kindern <6 Jahren sowie bei Kindern mit einem KG von ≤25 kg wurde die Pharmakokinetik von Toviaz nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen jüngeren (Durchschnittsalter 30 Jahre) und älteren (Durchschnittsalter 68 Jahre) gesunden männlichen Probanden.
• +
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-Fache.
• -Alter und Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Fesoterodin bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Erwachsenen. Als wesentlicher Einflussfaktor auf die Exposition erwies sich in einer populationskinetischen Analyse das Körpergewicht. Bei Patienten <6 Jahren (sowie bei Patienten mit einem KG ≤25 kg) wurde Fesoterodin nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30–80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-Fache.
• +Geschlecht
• +Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen männlichen und weiblichen Probanden.
• -Supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K+-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.
• +Supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K+-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.
• -Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Verabreichung des ungefähr 5- bis 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
• +Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Exposition des ungefähr 5- bis 19-Fachen unter der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommended human dose, MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als unter der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
• -Toviaz 4 mg Retard-Tabletten: 14 oder 84. [B]
• -Toviaz 8 mg Retard-Tabletten: 14 oder 84. [B]
• +Toviaz 4 mg Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
• +Toviaz 8 mg Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
• -August 2023.
• -LLD V015
• +November 2023.
• +LLD V016