• -Wirkstoff: Fesoterodini fumaras.
• -Hilfsstoffe: Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum ex soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
• +Wirkstoff
• +Fesoterodini fumaras.
• +Hilfsstoffe
• +Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum e soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden.
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/d nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kontraindiziert (vgl. Kontraindikationen). Gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• +Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• -·Harnretention;
• -·Myasthenia gravis;
• -·Unbehandeltem Engwinkelglaukom;
• -·verzögerter Magenentleerung;
• +·Harnretention.
• +·Myasthenia gravis.
• +·Unbehandeltem Engwinkelglaukom.
• +·Verzögerter Magenentleerung.
• -·Schwerer Colitis ulcerosa;
• -·Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C);
• -·Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion;
• -·Überempfindlichkeit gegen Fesoterodin oder einen der Hilfsstoffe, inkl. Erdnuss auf Grund einer möglichen Kreuz-Reaktion mit Soja (vgl. «Hilfsstoffe»);
• +·Schwerer Colitis ulcerosa.
• +·Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
• +·Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• +·Überempfindlichkeit gegen Fesoterodin oder einen der Hilfsstoffe, inkl. Erdnuss auf Grund einer möglichen Kreuz-Reaktion mit Soja (vgl. «Hilfsstoffe»).
• -Wie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Fesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Wie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Fesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts;
• -·Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose);
• -·Verminderte gastrointestinale Motilität;
• -·Hiathushernie
• -·Autonome Neuropathie;
• -·Behandeltes Engwinkelglaukom;
• -·Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung / Anwendung»);
• -·Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung / Anwendung»);
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»);
• -·Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»);
• +·Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
• +·Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
• +·Verminderte gastrointestinale Motilität.
• +·Hiathushernie.
• +·Autonome Neuropathie.
• +·Behandeltes Engwinkelglaukom.
• +·Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +·Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»).
• -Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1,7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein.
• +Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fesoterodin zeigen eine geringe Embryotoxizität (vgl. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird die Anwendung von Toviaz während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Toviaz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Fertillität
• +Es wurden keine klinischen Studien zu den Wirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebährfähige Frauen auf die fehlenden menschlichen Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden und Toviaz sollte nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Leber und Galle
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Urtikaria.
• -Nieren und Harnwege
• +Selten: Urtikaria
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.
• +·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen
• -Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1,9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1,3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1,4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1,5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• +Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1.9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1.3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1.4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1.5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• -Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1,7- bzw. 2-Fache höher.
• +Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1,5- bzw. 1,8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2,0- bzw. 2,3-fache.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-fache.
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1,4- bzw. 2,1-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht untersucht.
• -In präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen. Bei Mäusen hatte Fesoterodin bei nicht maternaltoxischen Dosen keinen Effekt auf die reproduktive Funktion, die Fertilität oder die frühe Embryonalentwicklung des Foeten. Eine geringe Embryotoxizität zeigte sich in Reproduktionsstudien bei Dosen, die nahe an den maternaltoxischen Dosen lagen (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation).
• +In präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen.
• +Reproduktionstoxizität:
• +Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Verabreichung des ungefähr 5- bis 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Föten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -April 2014
• -LLD V007
• +August 2017.
• +LLD V009