• -AMZV
• -Hilfsstoffe: Mannitolum.
• +Hilfsstoff: Mannitolum.
• -Eine Therapie mit Ribomustin sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen durchgeführt werden.
• -Ribomustin wird nach Herstellung der Lösung als i.v. Kurzzeitinfusion über 30–60 min verabreicht.
• +Zur intravenösen Infusion über 30-60 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»). Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
• -
• -
• -Die Dosierung beträgt 90 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 plus 375 mg/m² Rituximab i.v. an Tag 1; Wiederholung alle 4 Wochen.
• +Kombination mit Rituximab
• +Die Dosierung beträgt 90 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 plus 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1; Wiederholung alle 4 Wochen.
• -
• -
• -Bei Patienten mit Knochenmarksdepression in der Vorgeschichte sollte die maximale Dosierung von 70 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 nicht überschritten werden; Wiederholung alle 4 Wochen.
• -Die Behandlung soll nicht begonnen werden oder soll abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3’000/µl bzw. ≤75’000/µl abgefallen sind.
• -Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4’000/µl und der Thrombozyten auf ≥100’000/µl kann die Behandlung mit Ribomustin fortgesetzt werden.
• -Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14–20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3–5 Wochen.
• +Bei Patienten mit Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte sollte die maximale Dosierung von 70 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 nicht überschritten werden; Wiederholung alle 4 Wochen.
• +Die Behandlung soll aufgeschoben oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3'000/μl bzw. ≤75'000/μl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4'000/μl und der Thrombozyten auf ≥100'000/μl kann die Behandlung mit Ribomustin fortgesetzt werden. Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3-5 Wochen.
• +In Fällen von nicht-hämatologischer Toxizität sind die Dosisreduktionen anhand der schlechtesten CTC-Grade aus dem vorangegangenen Zyklus vorzunehmen. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 3 kann die Dosis gemäss Empfehlung um bis zu 50% reduziert werden. Die Untergrenze von 50 mg/m2 ist einzuhalten. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 4 wird eine Unterbrechung der Therapie empfohlen. Bei Anpassungen der Dosierung ist die individuell berechnete reduzierte Dosis an Tag 1 und 2 des betreffenden Behandlungszyklus zu verabreichen.
• +
• -
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit 30–70% Tumor-/Metastasenbefall der Leber und leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum-Bilirubin <3,0 mg/dl) nötig.
• -Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin-Werte von >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar.
• +Leberinsuffizienz
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin <1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• +Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Ribomustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min sollte Ribomustin vorsichtig verabreicht werden.
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• -
• -Es gibt keine Erfahrungen mit Ribomustin bei Kindern. Die Anwendung von Ribomustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen mit Ribomustin bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung von Ribomustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• -
• -Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
• -Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
• -Schwere Leberparenchymschäden.
• -Ikterus.
• -Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
• -Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
• -Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
• +·Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
• +·Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3.0 mg/dl).
• +·Ikterus.
• +·Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
• +·Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
• +·Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie.
• +·Gelbfieberimpfung.
• +
• -Herzerkrankungen: Bei vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. Herzinfarkt, Ischämie, Herzrhythmusstörungen) sollte Ribomustin mit Vorsicht angewendet werden. Voraussetzung ist die Kontrolle der Erkrankung, die durch ein EKG abzusichern ist. Darüber hinaus sollte auf einen ausgeglichenen Wasser- und Elektrolythaushalt mit besonderer Berücksichtigung des Kaliumstoffwechsels geachtet werden. Bei K+ <3,5 mmol/l muss Kalium zugeführt und das EKG kontrolliert werden.
• -Myelotoxizität: Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤3’000/µl bzw. ≤75’000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis die Werte wieder auf ≥4’000/µl bzw. ≥100’000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.
• -Infektionen: Infektionen einschliesslich Pneumonie und Sepsis wurden beschrieben. In seltenen Fällen waren die Infektionen mit Hospitalisierung, septischem Schock und Todesfällen verbunden. Patienten mit Neutropenie und/oder Lymphopenie nach einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Patienten mit Myelosuppression nach Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sollten darauf hingewiesen werden, bei Zeichen oder Symptomen einer Infektion, einschliesslich Fieber oder Atembeschwerden, umgehend einen Arzt zu kontaktieren.
• -Tumorlyse-Syndrom: Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25×109 /L), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet­. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustinhydrochlorid einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen adäquater Volumenstatus sowie engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel.
• -Kontrazeption: Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung über eine Spermienkonservierung beraten werden.
• -Paravasate: Eine paravasale Fehlinjektion ist sofort zu stoppen, die Infusionsnadel sollte nach einer kurzen Aspiration entfernt werden. Danach sollte die Paravasatstelle gekühlt, der Arm hochgelagert werden. Weitere Behandlungsmassnahmen, z.B. die Verabreichung von Corticosteroiden, haben keinen eindeutigen Nutzen.
• -Hautreaktionen: Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Ausschlag (Rash), toxische Hautreaktionen und bullöse Exantheme. Einige traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet wurde; der genaue Zusammenhang ist daher nicht gesichert. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen.
• -Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse wurden berichtet bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt wurden.
• -Sekundärtumore: Es gibt Berichte über Sekundärtumore einschliesslich myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie und Lungenkarzinom. Der kausale Zusammenhang mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurde nicht bestimmt.
• +Myelosuppression
• +Bei mit Ribomustin behandelten Patienten kann eine Myelosuppression auftreten. Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤3'000/µl bzw. ≤75'000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Werte wieder auf ≥4'000/µl bzw. ≥100'000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.
• +Infektionen
• +Bei der Behandlung mit Ribomustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Die Behandlung mit Ribomustin kann eine verlängerte Lymphocytopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphocytopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Ribomustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Ribomustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Zur Risikominderung werden folgende Massnahmen empfohlen:
• +·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphocytopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
• +·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
• +·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphocytopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• +·Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
• +·Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Hepatitis B-Reaktivierung
• +Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Ribomustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Ribomustin ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Ribomustin benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7-9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»).
• +Hautreaktionen
• +Hautreaktionen wie Ausschlag (Rash), toxische Hautreaktionen und bullöses Exanthem wurden während der Anwendung von Ribomustin berichtet. Einige Hautreaktionen traten unter der Anwendung von Ribomustin in Kombination mit anderen Zytostatika auf, weshalb der genaue Zusammenhang mit Ribomustin nicht gesichert ist.
• +Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Ribomustin zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Ribomustin ist die Behandlung abzubrechen.
• +Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, worunter einige Todesfälle, wurden über Patienten berichtet, die mit Ribomustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt wurden.
• +Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) wurden über Patienten berichtet, die mit Ribomustin in Kombination mit Rituximab behandelt wurden.
• +Herzerkrankungen
• +Unter der Behandlung mit Ribomustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
• +Bei Behandlungen mit Ribomustin wurden Herzinfarkte und Herzinsuffizienzen mit Todesfolge beobachtet. Patienten mit aktueller oder früherer Herzerkrankung sollten engmaschig beobachtet werden.
• +Tumorlyse-Syndrom
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25× 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Ribomustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Ribomustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• +Anaphylaxie
• +Bei klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Ribomustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
• +Kontrazeption
• +Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung mit Ribomustin über eine Spermienkonservierung beraten werden.
• +Paravasate
• +Eine paravasale Fehlinjektion ist sofort zu stoppen, die Infusionsnadel sollte nach einer kurzen Aspiration entfernt werden. Danach sollte die Paravasatstelle gekühlt, der Arm hochgelagert werden. Weitere Behandlungsmassnahmen wie die Verabreichung von Corticosteroiden haben keinen eindeutigen Nutzen.
• +Zweite Primärtumore
• +Das Risiko von myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie ist bei Patienten erhöht, die mit Alkylierungsmitteln (einschliesslich Bendamustinhydrochlorid) behandelt wurden. Ein zweiter Primärtumor kann sich mehrere Jahre nach dem Ende der Chemotherapie entwickeln.
• -Es wurden keine in vivo -Interaktionsstudien durchgeführt.
• +Es wurden keine in vivo-Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern und das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.
• -Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt. Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Aciclovir gegeben.
• +Eine Kombination von Ribomustin mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann zu einer übermässigen Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.
• +Zytostatika können die Antikörperbildung nach Impfungen mit Lebendviren mindern und das Risiko einer allenfalls fatalen Infektion erhöhen. Dieses Risiko ist bei Personen erhöht, bei denen aufgrund ihrer Erkrankung bereits eine Immunsuppression vorliegt.
• +Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin gegeben.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Ribomustin ist während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Ribomustin bei Schwangeren. In präklinischen Studien hatte Bendamustinhydrochlorid embryo-fetotoxische, teratogene und genetische Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ribomustin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht, daher ist Ribomustin während der Stillzeit kontraindiziert. Während der Behandlung mit Ribomustin ist auf das Stillen zu verzichten.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Ribomustin kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Während der Behandlung mit Ribomustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• -Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen basieren auf den Daten von klinischen Phase-III-Studien und aus der spontanen Erfassung.
• -Die Häufigkeiten sind eingeteilt in «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).
• -Infektionen und Infestationen
• -
• -Sehr häufig: Infektionen.
• +Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basieren auf den Daten von klinischen Phase-III-Studien und aus der spontanen Erfassung.
• +Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), Häufigkeit «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen, auch opportunistischer Art (einschliesslich Herpes zoster, Cytomegalovirus, Hepatitis B).
• +Gelegentlich: Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
• -Sehr selten: Primäre atypische Pneumonie.
• -Blut- und Lymphsystem
• -
• -Sehr häufig: Leukopenie (Lymphozytopenie und Granulozytopenie, WHO-Grad 1–4), Thrombozytopenie (WHO-Grad 1–4).
• +Sehr selten: primäre atypische Pneumonie.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• +Häufig: Tumorlyse-Syndrom.
• +Gelegentlich: myelodysplastisches Syndrom, akute myeloide Leukämie.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Leukopenie, (Lymphopenie, Neutropenie, WHO-Grad 1-4), Thrombopenie (WHO-Grad 1-4)
• -Sehr selten: Hämolyse. Verminderung CD4/CD8 Ratio. Verminderung der Lymphozytenzahl. Erhöhung des Infektionsrisikos (z.B. mit Herpes zoster ).
• -Immunsystem
• -
• -Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Anstieg von Kreatinin, Anstieg von Harnstoff.
• +Gelegentlich: Panzytopenie.
• +Selten: Knochenmarkversagen.
• +Sehr selten: Hämolyse, Verminderung CD4/CD8 Ratio.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• -Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -
• -Häufig: Anstieg von ASAT/ALAT (GOT/GPT), Anstieg der alkalischen Phosphatase und von Bilirubin, Hypokaliämie.
• -Nervensystem
• -
• +Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• +Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anorexie, Hypokaliämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Schwindel.
• -Sehr selten: Geschmacksstörung, Parästhesie, periphere Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störung, Ataxie, Enzephalitis.
• -Herz
• -
• -Häufig: Dysfunktion des Herzens wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmie.
• -Gelegentlich: Perikarderguss.
• -Sehr selten: Tachykardie, Myokardinfarkt, kardiopulmonales Versagen.
• -Gefässe
• -
• +Sehr selten: Störung des Geschmacksempfindens, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Herzfunktionsstörung wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmie.
• +Gelegentlich: Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzversagen.
• +Sehr selten: Tachykardie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Vorhofflimmern.
• +Gefässerkrankungen
• -Selten: Akuter Kreislaufzusammenbruch.
• +Selten: akutes Kreislaufversagen.
• -Atmungsorgane
• -
• +Störungen der Atmungsorgane, des Thorax und des Mediastinum
• -
• -Sehr selten: Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutung.
• -Haut
• -
• -Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad 1, 2).
• -Häufig: Alopezie (WHO Grad 3), Hautveränderungen.
• +Sehr selten: hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Anstieg von ASAT/ALAT, der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
• +Erkrankungen der Haut und der Unterhaut
• +Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad 1, 2), Hauterkrankungen.
• +Häufig: Urtikaria, Alopezie (WHO Grad 3).
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermale Nekrolyse.
• -Reproduktionssystem und Brustdrüsen
• -
• -
• +Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) in Kombination mit Rituximab.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Anstieg des Kreatinins, Anstieg des Harnstoffs.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen.
• +Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brustdrüsen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -
• -Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Fieber, Müdigkeit.
• -Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydration, Anorexie, Tumorlyse-Syndrom.
• -Sehr selten: Multiorganversagen. Nekrosen nach paravasaler Verabreichung.
• +Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber.
• +Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung, Appetitlosigkeit.
• +Sehr selten: Multiorganversagen, Nekrosen nach paravasaler Verabreichung.
• -Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m² ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Stenokardien, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweissausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer 30 min Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m². In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• -Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1–4 wurde eine MTD von 85 mg/m² ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion von 30 min am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m². In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombozytopenie war stärker ausgeprägt als die Leukozytopenie.
• +Symptome
• +Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweissausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer 30 min Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• +Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion von 30 min am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombozytopenie war stärker ausgeprägt als die Leukozytopenie.
• -
• -Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmassnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktrans­plantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.
• -Bendamustinhydrochlorid und seine Metabolite sind in geringem Masse dialysierbar.
• +Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmassnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden. Bendamustinhydrochlorid und seine Metabolite sind in geringem Masse dialysierbar.
• -Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende anti-neoplastische Substanz mit besonderem Wirkmechanismus. Die anti-neoplastische und zelltoxische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid basiert im Wesentlichen auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Hierdurch werden die Matrixfunktionen und die Synthese und Reparatur der DNA gestört. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Bendamustinhydrochlorid zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaften besitzt (purin­analoge Wirkung).
• -Die anti-neoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde durch viele in vitro -Studien an verschiedenen Tumor-Zell-Linien gezeigt (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen mit Tumoren von Maus, Ratte und menschlichen Ursprungs (Melanome, Mammakarzinom, Sarkome, Lymphome, Leukämien und kleinzelliges Bronchialkarzinom).
• +Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende anti-neoplastische Substanz mit besonderem Wirkmechanismus. Die anti-neoplastische und zelltoxische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid basiert im Wesentlichen auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Hierdurch werden die Matrixfunktionen und die Synthese und Reparatur der DNA gestört. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Bendamustinhydrochlorid zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaften besitzt (purinanaloge Wirkung).
• +Die anti-neoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde durch viele in vitro-Studien an verschiedenen Tumor-Zell-Linien gezeigt (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen mit Tumoren von Maus, Ratte und menschlichen Ursprungs (Melanome, Mammakarzinom, Sarkome, Lymphome, Leukämien und kleinzelliges Bronchialkarzinom).
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• -In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 305 therapiebedürftige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustin 100 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 (Therapie B) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (Therapie C) verglichen. Patienten unter dem Therapieschema B haben ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter dem Therapieschema C (22 versus 9 Monate, p <0,0001). Die mediane Dauer der Remission beträgt 19 Monate unter dem Therapieschema B und 6 Monate unter dem Therapieschema C (p <0,0001). Die Analyse der Sicherheitsdaten beider Behandlungsarme zeigte keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen, weder in Art noch in Häufigkeit.
• +In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 305 therapiebedürftige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustin 100 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 (Therapie B) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (Therapie C) verglichen. Patienten unter dem Therapieschema B haben ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter dem Therapieschema C (22 versus 9 Monate, p<0,0001). Die mediane Dauer der Remission beträgt 19 Monate unter dem Therapieschema B und 6 Monate unter dem Therapieschema C (p<0,0001). Die Analyse der Sicherheitsdaten beider Behandlungsarme zeigte keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen, weder in Art noch in Häufigkeit.
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• -Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m² Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m² i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m² Cyclophosphamid, 50 mg/m² Doxorubicin, 1,4 mg/m² Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR-Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR= 0,607, p <0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p <0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR= 0,735 (0,50, 1,08), p= 0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR= 0,687 (0,45, 1,05), p= 0,03.
• +Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
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• -In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
• -In einer weiteren nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 76 Patienten wurden Patienten mit indolentem oder transformiertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten sowie median 2 Zyklen Rituximab. Die Gesamtansprechrate betrug 76% bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22,1, 43,1]).
• -In einer dritten nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 69 Patienten wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzelllymphom eingeschlossen, welche mit 1–7 Chemotherapien und/oder biologischen Therapien vorbehandelt waren, wobei 25 Patienten auf Rituximab nicht angesprochen hatten. Die Gesamtansprechrate aller Patienten betrug 91,3%, respektive 96,0% bei den Rituximab-refraktären Fällen; das mittlere progressionsfreie Überleben wurde nach 12 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht.
• +In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
• +In einer weiteren nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 76 Patienten wurden Patienten mit indolentem oder transformiertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten sowie median 2 Zyklen Rituximab. Die Gesamtansprechrate betrug 76% bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22,1, 43,1]).
• +In einer dritten nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 69 Patienten wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzelllymphom eingeschlossen, welche mit 1-7 Chemotherapien und/oder biologischen Therapien vorbehandelt waren, wobei 25 Patienten auf Rituximab nicht angesprochen hatten. Die Gesamtansprechrate aller Patienten betrug 91,3%, respektive 96,0% bei den Rituximab-refraktären Fällen; das mittlere progressionsfreie Überleben wurde nach 12 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht.
• -Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8–20,5 l.
• -Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
• +Distribution
• +Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
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• -Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-bendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-Bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
• -In in vitro -Untersuchungen hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.
• +Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-bendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
• +In in vitro-Untersuchungen hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.
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• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 28,2 Minuten.
• -Die mittlere totale Clearance wurde mit 639,4 ml/min errechnet.
• -Ungefähr 20% der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden wieder gefunden, die Hälfte davon als aktive Muttersubstanz.
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 28,2 Minuten. Die mittlere totale Clearance wurde mit 639,4 ml/min errechnet.
• +Ungefähr 20% der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden wiedergefunden, die Hälfte davon als aktive Muttersubstanz.
• -Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m² Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung von Rituximab auf die Pharmakokinetik von Bendamustin hin und unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
• +Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung von Rituximab auf die Pharmakokinetik von Bendamustin hin und unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
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• -Bei Patienten mit 30–70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
• +Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
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• -Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t½β, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
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• -Unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen sondern in tierexperimentellen Studien, bei einer Exposition ähnlich der humantherapeutischen Exposition auftraten, und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren folgende:
• +Unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen, sondern in tierexperimentellen Studien, bei einer Exposition ähnlich der humantherapeutischen Exposition, auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren folgende:
• -In einem in vitro -Versuch an HEK-Zellen wurde der Kaliumstrom durch stabil exprimierte hERG-Kanäle mit 200 µM Bendamustin zu 65% gehemmt. Es gibt jedoch keine weiteren Hinweise aus präklinischen Studien für ein kardiovaskuläres Risiko (QT-Verlängerungen).
• +In einem in vitro-Versuch an HEK-Zellen wurde der Kaliumstrom durch stabil exprimierte hERG-Kanäle mit 200 µM Bendamustin zu 65% gehemmt. Es gibt jedoch keine weiteren Hinweise aus präklinischen Studien für ein kardiovaskuläres Risiko (QT-Verlängerungen).
• +Inkompatibilitäten
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• -Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
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• -Durchstechflasche Ribomustin mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln lösen.
• -Durchstechflasche Ribomustin mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln lösen.
• +Inhalt der Durchstechflasche Ribomustin mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
• +Inhalt der Durchstechflasche Ribomustin mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
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• -Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5–10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 500 ml verdünnt.
• +Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin-Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 250-500 ml verdünnt.
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• -Ribomustin wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 30–60 min verabreicht.
• +Ribomustin wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 30-60 min verabreicht. Die Infusion ist unter Aufsicht eines qualifizierten im Einsatz von Chemotherapien erfahrenen Arztes zu verabreichen.
• +Packungen
• +Durchstechflasche zu 25 mg: 1, 5, 10, 20 [A]
• +Durchstechflasche zu 100 mg: 1, 5 [A]
• -Juni 2012.
• +Januar 2018.