• -Die Behandlung soll aufgeschoben oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤ 3'000/μl bzw. ≤ 75'000/μl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥ 4'000/μl und der Thrombozyten auf ≥ 100'000/μl kann die Behandlung mit Ribomustin fortgesetzt werden. Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3-5 Wochen.
• +Die Behandlung soll aufgeschoben oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3'000/μl bzw. ≤75'000/μl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4'000/μl und der Thrombozyten auf ≥100'000/μl kann die Behandlung mit Ribomustin fortgesetzt werden. Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3-5 Wochen.
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin < 1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• -Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Ribomustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin <1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• +Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Ribomustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• --Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin > 3,0 mg/dl)
• +-Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3,0 mg/dl)
• -Bei mit Ribomustin behandelten Patienten kann eine Myelosuppression auftreten. Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤ 3'000/µl bzw. ≤ 75'000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Werte wieder auf ≥ 4’000/µl bzw. ≥ 100’000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.
• +Bei mit Ribomustin behandelten Patienten kann eine Myelosuppression auftreten. Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤3'000/µl bzw. ≤75'000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Werte wieder auf ≥4’000/µl bzw. ≥100’000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.
• -Bei der Behandlung mit Ribomustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet. Die Behandlung mit Ribomustin kann eine verlängerte Lymphopenie (< 600/μl) auslösen, ebenso niedrige (< 200/μl) CD4+ T Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Ribomustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Ribomustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Bei der Behandlung mit Ribomustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet. Die Behandlung mit Ribomustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Ribomustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Ribomustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• --Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (< 500/μl) und geringe CD4+ T Zellenzahlen (T Helferzellen) (<200/μl)
• +-Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T Zellenzahlen (T Helferzellen) (<200/μl)
• --Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (< 500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (< 200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin
• +-Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin
• -Unter der Behandlung mit Ribomustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ < 3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
• +Unter der Behandlung mit Ribomustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast > 25x109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Ribomustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Ribomustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25x109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Ribomustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Ribomustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen, nephrogener Diabetes insipidus (gemeldete Fälle stammen aus der Postmarketing-Beobachtung)
• -Die pivotale randomisierte Phase-III-Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4 wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR Therapie) mit 3 wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p < 0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (< 65 Jahre und ≥ 65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p < 0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p = 0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR = 0,687 (0,45, 1,05), p = 0,03.
• +Die pivotale randomisierte Phase-III-Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4 wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR Therapie) mit 3 wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• -Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu > 95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
• +Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
• -Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum-Bilirubin < 3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum-Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t½β, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
• -Mai 2021
• +Juli 2022