• -Wirkstoff: Bendamustini hydrochloridum.
• -Hilfsstoff: Mannitolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat für Infusionslösung.
• -Durchstechflaschen zu 25 mg und 100 mg Bendamustinhydrochlorid.
• +Wirkstoffe
• +Bendamustinhydrochlorid.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol.
• +
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-enthaltenden Therapie. Es liegen keine klinischen Studien zur Behandlung eines Rezidivs nach 6 Monaten vor.
• +Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab enthaltenden Therapie. Es liegen keine klinischen Studien zur Behandlung eines Rezidivs nach 6 Monaten vor.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Die Dosierung beträgt 120 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen»).
• -Dosisanpassungen
• +Die Dosierung beträgt 120 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Ribomustin intermittierend in Therapiekursen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
• +Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Ribomustin intermittierend in Therapiezyklen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
• -Leberinsuffizienz
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin <1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• -Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Ribomustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• -Kinder
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen mit Ribomustin bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung von Ribomustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin < 1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• +Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Ribomustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen mit Ribomustin bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung von Ribomustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3.0 mg/dl).
• +·Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin > 3,0 mg/dl).
• -Bei der Behandlung mit Ribomustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Die Behandlung mit Ribomustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Ribomustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Ribomustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Bei der Behandlung mit Ribomustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet. Die Behandlung mit Ribomustin kann eine verlängerte Lymphopenie (< 600/μl) auslösen, ebenso niedrige (< 200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Ribomustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Ribomustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Anzeichen oder Symptomen oder Verhaltensstörungen sollte PML differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Falls PML vermutet wird, sollte eine angemessene diagnostische Beurteilung erfolgen und die Behandlung unterbrochen werden, bis PML ausgeschlossen ist.
• +
• -·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
• -·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
• -·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• +·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (< 500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl);
• +·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung;
• +·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (< 500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (< 200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• -Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, worunter einige Todesfälle, wurden über Patienten berichtet, die mit Ribomustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt wurden.
• -Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) wurden über Patienten berichtet, die mit Ribomustin in Kombination mit Rituximab behandelt wurden.
• +Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse bei Patienten, die mit Ribomustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet, darunter einige Todesfälle.
• +Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) bei Patienten, die mit Ribomustin in Kombination mit Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet.
• +Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen
• +In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (Basaliome und Plattenepithelkarzinome) bei Patienten, die mit Bendamustin enthaltenden Therapieregimen behandelt wurden, festgestellt. Periodische Untersuchungen der Haut werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere wenn bei diesen Risikofaktoren für Hautkrebserkrankungen vorliegen.
• -Unter der Behandlung mit Ribomustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
• +Unter der Behandlung mit Ribomustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ < 3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25× 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Ribomustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Ribomustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast > 25x109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Ribomustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Ribomustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• -Bei klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Ribomustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
• +In klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Ribomustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeine keine weitere Dosis.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Ribomustin kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Während der Behandlung mit Ribomustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• +Ribomustin hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Während der Behandlung mit Ribomustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• -Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), Häufigkeit «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr selten: primäre atypische Pneumonie.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• +Sehr selten: Primäre atypische Pneumonie.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifische Neubildungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs.
• +
• -Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Leukopenie, (Lymphopenie, Neutropenie, WHO-Grad 1-4), Thrombopenie (WHO-Grad 1-4)
• +Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Leukopenie (Lymphopenie, Neutropenie, WHO-Grad 1–4), Thrombopenie (WHO-Grad 1–4).
• -Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• +Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.
• +Häufigkeit nicht bekannt: multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
• +
• -Selten: akutes Kreislaufversagen.
• +Selten: Akuter Kreislaufversagen.
• -Störungen der Atmungsorgane, des Thorax und des Mediastinum
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr selten: hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr selten: Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erkrankungen der Haut und der Unterhaut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brustdrüsen
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung, Appetitlosigkeit.
• +Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome
• -Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweissausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer 30 min Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• -Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion von 30 min am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
• +Anzeichen und Symptome
• +Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühlen, Schweissausbrüchen), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• +Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion über 30 Minuten am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
• -ATC-Code: L01AA09
• +ATC-Code
• +L01AA09
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +
• -Bendamustinhydrochlorid zeigt in menschlichen Tumor-Zell-Linien ein unterschiedliches Aktivitätsprofil als dasjenige von anderen alkylierenden Substanzen. Die Substanz zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumor-Zell-Linien mit verschiedenen Substanz-Resistenz-Mechanismen, zumindest teilweise durch eine länger anhaltende Interaktion mit der DNA.
• +Bendamustinhydrochlorid zeigt in menschlichen Tumor-Zell-Linien im Vergleich zu anderen alkylierenden Substanzen ein unterschiedliches Aktivitätsprofil. Die Substanz zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumor-Zell-Linien mit verschiedenen Substanz-Resistenz-Mechanismen, zumindest teilweise durch eine länger anhaltende Interaktion mit der DNA.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• +Die pivotale randomisierte Phase-III-Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p < 0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (< 65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p < 0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p = 0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR = 0,687 (0,45, 1,05), p = 0,03.
• -In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
• +In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
• +Absorption
• +Keine spezifischen Angaben.
• +
• -Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
• +Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu > 95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
• -Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-bendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
• +Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
• -Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung von Rituximab auf die Pharmakokinetik von Bendamustin hin und unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
• +Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Bendamustin durch Rituximab hin; unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t½β, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum-Bilirubin < 3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
• -Unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen, sondern in tierexperimentellen Studien, bei einer Exposition ähnlich der humantherapeutischen Exposition, auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren folgende:
• +Unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen, sondern in tierexperimentellen Studien bei einer Exposition ähnlich der humantherapeutischen Exposition auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren folgende:
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Vor Licht geschützt, unter 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use-Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) in Polyethylenbeuteln gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25°C lagern.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin-Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 250-500 ml verdünnt.
• +Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 250-500 ml verdünnt.
• -58816 (Swissmedic).
• +58816 (Swissmedic)
• -Januar 2018.
• +Mai 2021