• -9 mg Natrii chloridum pro ml (2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml);
• +9 mg Natrii chloridum pro ml (2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/50 ml);
• -Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), zu 3 ml (15 mg Midazolam), zu 10 ml (50 mg Midazolam), zu 2 ml (2 mg Midazolam) und zu 5 ml (5 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung (frei von organischen Lösungsmitteln, spritzfertig).
• +Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), zu 3 ml (15 mg Midazolam), zu 10 ml (50 mg Midazolam), zu 2 ml (2 mg Midazolam), zu 5 ml (5 mg Midazolam) und Durchstechflaschen zu 50 ml (50 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung (frei von organischen Lösungsmitteln, spritzfertig).
• -Standarddosierung
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein
• -Erwachsene <60 Jahre
• -I.v.
• -Initialdosis: 2–2,5 mg.
• -Titrationsdosis: 1 mg.
• -Gesamtdosis: 3,5–7,5 mg.
• -Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten
• -I.v.
• -Initialdosis: 0,5–1 mg.
• -Titrationsdosis: 0,5–1 mg.
• -Gesamtdosis: ≤3,5 mg.
• -Kinder und Jugendliche
• -I.v.
• -6 Monate–5 Jahre
• -Initialdosis: 0,05–0,1 mg/kg KG.
• -Gesamtdosis: ≤6 mg.
• -I.v.
• -6–12 Jahre
• -Initialdosis: 0,025–0,05 mg/kg KG.
• -Gesamtdosis: ≤10 mg.
• -13–16 Jahre
• -Wie Erwachsene.
• -Rektal >6 Monate: 0,3–0,5 mg/kg KG.
• -I.m. 1–15 Jahre: 0,05–0,15 mg/kg KG.
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung
• -Erwachsene <60 Jahre
• -I.v.: 1–2 mg, wiederholt.
• -I.m.: 0,07–0,1 mg/kg KG.
• -Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten
• -I.v.
• -Initialdosis: 0,5 mg. Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf.
• -I.m.
• -0,025–0,05 mg/kg KG.
• -Kinder und Jugendliche
• -Rektal >6 Monate: 0,3–0,5 mg/kg KG.
• -I.m. 1–15 Jahre: 0,08–0,2 mg/kg KG.
• -Narkoseeinleitung
• -Erwachsene <60 Jahre
• -I.v.: 0,2 mg/kg KG (0,2–0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation).
• -Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten
• -I.v.: 0,05–0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation).
• -Kinder und Jugendliche
• -In der Pädiatrie nicht indiziert.
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen
• -Erwachsene <60 Jahre
• -I.v.: Intermittierende Dosen von 0,03–0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03–0,1 mg/kg KG/h.
• -Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten
• -I.v.: Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -In der Pädiatrie nicht indiziert.
• -Sedation auf der Intensivpflegestation
• -Erwachsene <60 Jahre
• -I.v.
• -Initialdosis: 0,03–0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1–2,5 mg.
• -Erhaltungsdosis: 0,03–0,2 mg/kg KG/h.
• -Kinder und Jugendliche
• -I.v.
• -Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h.
• -Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h.
• -I.v.
• -Alter >6 Monate:
• -Initialdosis: 0,05–0,2 mg/kg KG.
• -Erhaltungsdosis: 0,06–0,12 mg/kg KG/h.
• +Tabelle 1: Standarddosierung
• +Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche
• +Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2–2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5–7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5–1 mg Titrationsdosis: 0,5–1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 6 Monate–5 Jahre Initialdosis: 0,05–0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6–12 Jahre Initialdosis: 0,025–0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13–16 Jahre Wie Erwachsene rektal >6 Monate: 0,3–0,5 mg/kg KG i.m. 1–15 Jahre: 0,05–0,15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1–2 mg, wiederholt i.m. 0,07–0,1 mg/kg KG i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf i.m. 0,025–0,05 mg/kg KG rektal >6 Monate: 0,3–0,5 mg/kg KG i.m. 1–15 Jahre: 0,08–0,2 mg/kg KG
• +Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2–0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05–0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• +Sedierende Komponente bei Kombinations-narkosen i.v. intermittierende Dosen von 0,03–0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03–0,1 mg/kg KG/h i.v. geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• +Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03–0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1–2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03–0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschafts-alter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschafts-alter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05–0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06–0,12 mg/kg KG/h
• +
• -Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter <32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• +Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen wurde jedoch eine Kumulation von α-Hydroxymidazolam beobachtet. Dadurch kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt werden, was eine verlängerte Sedation zur Folge hat.
• -Tabelle 1. Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*
• - Dauer bis zum Erwachen (min)
• - Anzahl Patienten Mittelwert ± Standard Abweichung Bereich
• +Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kann Midazolam Sintetica eine verstärkte und verlängerte Sedation hervorrufen, die eventuell von einer klinisch signifikanten Atem- und Kreislaufdepression begleitet wird. Midazolam Sintetica ist bei dieser Patientenpopulation daher mit grosser Vorsicht zu dosieren, und die Dosis ist stufenweise zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Tabelle 2. Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*
• + Dauer bis zum Erwachen (min)
• + Anzahl Patienten Mittelwert ± Standard Abweichung Bereich
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam kann geringer sein, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam sollte eventuell verringert werden und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung einer Psychose empfohlen
• +
• -Leberfunktionsstörungen.
• +Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angst, Spannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Rebound-Insomnie, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe.
• +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt.
• -Midazolam bewirkt eine anterograde Amnesie. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.
• +Bereits bei therapeutischen Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten, das Risiko steigt mit der Dosis. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.
• -Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutreaktion, Aggressivität, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v Dosen bei betagten Personen gemeldet worden.
• +Paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v Dosen bei betagten Personen gemeldet worden. Gegebenenfalls ist der Abbruch der Therapie in Betracht zu ziehen.
• +Schlafapnoe
• +Bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom sollte die Midazolam-Injektionslösung nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten regelmässig überwacht werden.
• -Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfende Substanzen
• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam Sintetica mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfende Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam Sintetica wie möglicher schwerer Sedation sowie klinisch bedeutender respirativer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen
• +Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam Sintetica mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam Sintetica wie möglicher schwerer Sedation, die zu Koma oder Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respirativer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• -Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine akute Verdrängung von Plasmaproteinen (Albumin) kann jedoch zumindest theoretisch Arzneimittelinteraktionen mit Arzneimitteln, die hohe Serumkonzentrationen erreichen, verursachen, wie dies beispielsweise für Valproinsäure vermutet worden ist (siehe unten). Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Es wird empfohlen, die klinische Wirkung und die Vitalfunktionen während der Anwendung von Midazolam engmaschig zu überwachen und zu berücksichtigen, dass die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern kann, wenn gleichzeitig ein CYP3A-Hemmer verabreicht wird. Je nach Ausmass der CYP3A-hemmenden Wirkung kann die Dosis von Midazolam mitunter stark reduziert werden. Umgekehrt kann es bei Verabreichung eines CYP3A-Induktors nötig sein, die Dosis von Midazolam zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte «mechanism-based inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Hemmers mehrere Tage bis einige Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanism-based inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), Anti-HIV-Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer), Antihypertensiva (z.B. Verapamil, Diltiazem), steroidale Sexualhormone und ihre Rezeptor-Modulatoren (z.B. Gestoden, Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. das in Grapefruit enthaltene Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanism-based inhibition» bewirken (siehe unten stehende Aufzählung), bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol/Norgestrel zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine nennenswerte Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam nach i.v. Verabreichung.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern, sodass eine geringere Dosis benötigt wird. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam bei gleichzeitiger Verabreichung eines CYP3A-Induktors schwächer und kürzer ausfallen, sodass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte mechanismusbasierte Hemmung) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine mechanismusbasierte Hemmung von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Calciumkanalblocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinasehemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder Raloxifen, ein Östrogenrezeptor-Modulator, sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine mechanismusbasierte Hemmung bewirken, bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine klinisch signifikante Veränderung der Midazolam-Exposition.
• -Die Anwendungsart von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• -a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +Der Applikationsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• +a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da sich die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt, sondern auch in der Darmwand zeigt und somit nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -Die nachfolgende Aufzählung gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die Aufzählung enthält Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam, falls für ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel keine Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
• +Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Falls für i.v. gegebenes Midazolam keine entsprechenden Informationen verfügbar sind, sind in den verschiedenen Tabellen die Daten aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam angegeben. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
• +Tabelle 3: Interaktionen zwischen i.v. verabreichtem Midazolam und CYP3A-Hemmern
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Hemmer: Zunahme der AUC von Midazolam um das Fünf- bis Zehnfache Dosierungsempfehlung: Nur in einer Intensivpflegeabteilung verabreichen, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedation sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
• -Ketoconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm.
• -Parenterales Midazolam sollte zusammen mit dem starken CYP3A-Inhibitor Ketoconazol nur in einer Intensivpflegeabteilung (IPS) oder ähnlichen Umgebung verabreicht werden, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedation sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine stufenweise Dosierung und Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• -Fluconazol und Itraconazol bewirkten beide eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 2,4-fache (Itraconazol) bzw. um das 1,5-fache (Fluconazol).
• -Posaconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das Doppelte.
• -Makrolidantibiotika
• -Erythromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das 1,6–2-fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5–1,8-fache.
• -Clarithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von Midazolam um bis zum 2,5-fachen, während sich die terminale Halbwertszeit um das 1,5–2-fache verlängerte.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -Roxithromycin: Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50% an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-fache bewirkten. Die relativ geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30% deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
• +Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle 12 Stunden) ·Gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑ 5,1 (±1,9)a t½ ↑ 4,1a
• +HIV-Proteasehemmer (einschl. Ritonavir-geboostete PH)
• +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral, 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,23b (0,18–0,31)d
• +Mittelstarke CYP3A-Hemmer: Zunahme der AUC von Midazolam um das Zwei- bis Fünffache Dosierungsempfehlung: Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und eine Reduktion der Midazolam-Dosis ist in Betracht zu ziehen.
• +Azol-Antimykotika
• +Fluconazol oral, am ersten Tag 400 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,49a t½ ↑ 1,5a
• +Fluconazol (i.v., 30-minütige Infusion täglich über 48 Stunden, am ersten Tag 400 mg, dann 200 mg) ·Patienten auf Intensivpflege-stationen (n = 10) ↑ Midazolam - ↑2–3a (n = 3) 1,2–1,3a (n = 4) ↔ (n = 3)
• +1'-OH-Midazolam Verhältnis AUC1'OH/AUCMid↓ 0,58a
• +Itraconazol (oral, 200 mg einmal täglich über 6 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,31a t½ ↑ 2,4a
• +Voriconazol (oral, am ersten Tag 400 mg zweimal täglich, am zweiten Tag 200 mg zweimal täglich) ·Gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑ 3,61b (3,20–4,08)c CL ↓0,28 (0,25–0,31) t½ ↑ 2,93b (2,64–3,26)
• +1'-OH-Midazolam 0,80b (0,69–0,93)c ↑ 1,53b (1,20–1,95)c Verhältnis AUC1'OH/AUCMid↓ 0,42b (0,35-0,52)c
• -Saquinavir und andere HIV-Proteasehemmer Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, die terminale Halbwertszeit verlängerte sich in ähnlicher Weise.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit HIV-Proteaseinhibitoren sollte die Behandlung gemäss der Beschreibung im oberen Abschnitt für Ketokonazol unter Azol-Antimykotika erfolgen.
• -Es sind keine In-vivo-Interaktionsstudien über intravenös verabreichtes Midazolam und andere Proteasehemmer verfügbar. Allerdings ist Saquinavir im Allgemeinen ein schwächerer CYP3A4-Hemmer als anderer HIV-Proteasehemmer, und HIV-Proteasehemmer erhöhen nachweislich die Exposition von oral verabreichtem Midazolam und anderen CYP3A-Substraten.
• +Saquinavir (oral, 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑ 2,49a t½ ↑ 2,32a CL ↓ 0,44a
• +1'-OH-Midazolam ↓0,57a - Verhältnis AUC1'-OH/AUCMid↓ 0,42a
• +Makrolidantibiotika
• +Clarithromycin (oral, 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑ 2,75a t½ ↑ 2,66a CL ↓ 0,36a
• +Schwache CYP3A-Hemmer: Zunahme der AUC von Midazolam um das 1,25- bis <2-Fache Dosierungsempfehlung: Patienten überwachen und bei Bedarf Midazolam-Dosis reduzieren.
• +Anästhetika
• +Propofol (i.v. Bolus, 2 mg/kg, dann 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑ 1,58a t½ ↑ 1,61a CL ↓ 0,63a
• +1'-OH-Midazolam - ↔ 0,94a -
• +Azol-Antimykotika
• +Posaconazol (oral, 200 mg einmal täglich über 10 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a(1,5-2,14)c
• +Calciumkanalblocker
• +Diltiazem (i.v., 0,1 mg/kg/h von vor der Anästhesie bis zum nächsten Morgen) ·Patienten mit Koronar-arterien-Bypass (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC vom Ende der Anästhesie bis zum ersten postoperativen Morgen) t½ ↑1,43a
• -Cimetidin erhöht die Plasmakonzentration von Midazolam im Fliessgleichgewicht um 26%.
• -Calciumantagonisten
• -Diltiazem: Eine Einzeldosis Diltiazem erhöht die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 25% und die terminale Halbwertszeit um zirka 43%.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -Verapamil und Diltiazem bewirkten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3- bzw. 4-fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41% bzw. 49%.
• -Verschiedene Arzneimittel/Phytopharmaka
• -Atorvastatin bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das 1,4-fache gegenüber der Kontrollgruppe.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit.
• -Nefazodone bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4,6-fache und eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,6-fache.
• -Aprepitant bewirkte eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam, die nach einer Dosis von 80 mg pro Tag etwa das 3,3-fache betrug; damit verbunden war eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um zirka das Doppelte.
• -Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.
• -Bicalutamid hatte nur einen geringen Einfluss auf oral verabreichtes Midazolam (Erhöhung der Plasmakonzentration um 27%).
• -Gelbwurzel verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um zirka 40%, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt hinweist.
• +Cimetidin (oral, Einmaldosis, 800 mg) ·Gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑ 1,26a
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer
• +Atorvastatin (oral, 10–40 mg einmal täglich über ≥4 letzten Monate) ·7 von 14 mit Atorvastatin behandelten Patienten ↑ Midazolam - ↑ 1,41a t½ ↑ 1,32a CL ↓0,67a
• +Makrolidantibiotika
• +Erythromycin oral, 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage ·Gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t½ ↑ 1,43–1,77a CL ↓ 0,46-0,66a
• +Opioidanalgetika
• +Fentanyl (i.v., 200 µg, Einmaldosis) ·Patienten (n = 15 Verum, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,54a t½ ↑1,49a CL ↓0,70a
• +
• +1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; Mid: Midazolam; t½: Halbwertszeit
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90-%-KI)
• +c 90-%-KI
• +d 95-%-KI
• +Weitere Informationen basierend auf der Anwendung von oral verabreichtem Midazolam
• +Starke CYP3A-Hemmer
• +·Makrolidantibiotika: Telithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 6-Fache [234].
• +·Nefazodon bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4,4-Fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit um das 1,6-Fache.
• +·Tyrosinkinasehemmer schienen CYP3A4 stark zu hemmen, dies wurde jedoch weder in vitro (Imatinib, Lapatinib) noch nach oraler Verabreichung in vivo (Idelalisib) nachgewiesen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib nahm die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam im Mittel um das 5,4-Fache zu.
• +Mittelstarke CYP3A-Hemmer
• +·Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50 % an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-Fache bewirkten. Die geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30 % deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
• +·NK1-Rezeptorantagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant) bewirkten eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um zirka das 2,5- bis 3,5-Fache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 1,5- bis 2-Fache.
• +·Verapamil bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3-Fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41 %.
• +Schwache CYP3A-Hemmer
• +·Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit [178].
• +·Für eine Reihe von Arzneimitteln und Phytopharmaka wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (Zunahme der AUC um das <2-Fache) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• +Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten 1‘-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.
• -Rifampicin verringerte nach Verabreichung von 600 mg/Tag während 7 Tagen die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60%. Die terminale Halbwertszeit nahm um 50–60% ab.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90%; gleichzeitig verkürzte sich die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.
• -Efavirenz: Die Zunahme des Verhältnisses des CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um das Fünffache bestätigt den CYP3A-induzierenden Effekt.
• -Kräuter und Nahrung
• -Echinaceapurpurea-Wurzelextrakt verringerte die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um 20% und die Halbwertszeit um zirka 42%.
• -Johanniskraut verminderte die Plasmakonzentration von Midazolam um 20–40%; damit verbunden war eine Verkürzung der terminalen Halbwertszeit um 15–17%.
• +Tabelle 4: Interaktionen zwischen i.v. verabreichtem Midazolam und CYP3A-Induktoren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥80 % Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolam-Dosis sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Antibiotika
• +Rifampicin (oral, 600 mg einmal täglich über 7 Tage) ·Gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓ Midazolam - ↓0,45 a t½ ↓0,50a CL ↑ 2,18a
• +Schwache CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥20 % bis <50 % Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolam-Dosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Antithrombotika
• +Ticagrelor (oral, 270 mg, 180 mg 12 Stunden später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 26) ↔ Midazolam - ↔ 0,88 (0,79–0,97)c t½ ↔ 1,09b CL ↔ 1,09b
• +1'-OH-Midazolam ↔ 1,08b ↔ 1,00 (0,92–1,09)c Verhältnis AUC1'OH/AUCMid ↔ 1,09c
• +4-OH-Midazolam ↔ 0,98b ↓ 0,710b Verhältnis AUC4'OH/AUCMid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
• +Phytopharmaka
• +Echinaceapurpurea-Wurzelextrakt (oral, 400 mg viermal täglich über 8 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12) ↓ Midazolam - ↓ 0,75c (0,63–0,88)d t½ ↓ 0,57c (0,41–0,73)d CL ↑ 1,33c (1,16–150)
• +1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔ 0,88c (0,79-0,97)d
• +Johanniskraut oral, 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage ·Gesunde Probanden (n = 32) ↓ Midazolam ↓ 0,49a ↓ 0,79c t½ ↔ 0,84–0,85a CL ↑ 1,27-1,44a
• +1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔93,4a
• +Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• +Efavirenz (oral, 400 mg, Einzeldosis) ·Gesunde Probanden (n = 12) ↓ Midazolam - ↓ 0,79c CL ↑ 1,27c
• +1'-OH-Midazolam Verhältnis AUC1'OH/AUCMid ↔ 1,09c
• +
• +1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; Mid: Midazolam; t½: Halbwertszeit
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b geometrischer Mittelwert
• +c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90-%-KI)
• +d 90-%-KI
• +Weitere Informationen basierend auf der Anwendung von oral verabreichtem Midazolam
• +Starke CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥80 %
• +·Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90% und verkürzten die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.
• +·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Krebspatienten zu einer ausgeprägten und lange anhaltenden Abnahme der Midazolam-Konzentration. Die AUC von oral verabreichtem Midazolam war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• +Schwache CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥20 % bis <50 %
• +·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30 %. Daraus ergibt sich eine 4- bis 5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxymidazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• +·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht:
• +Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam um 39 % (bei manchen Personen um bis zu 80 %).
• +Phytopharmaka
• +·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringern die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20–30 %.
• -Valproinsäure: In einer Publikation wurde die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen durch Valproinsäure als möglicher Mechanismus für Arzneimittelinteraktionen diskutiert. Die klinische Bedeutung dieser Studie wird jedoch aus methodischen Erwägungen als sehr beschränkt eingestuft. Aufgrund der hohen therapeutischen Plasmakonzentration von Valproinsäure kann die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen bei Verabreichung von Akutdosen, die eine deutlichere klinische Wirkung von Midazolam zur Folge haben, jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +·Valproinsäure: Eine Zunahme der Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure kann nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Interaktion nicht bekannt ist.
• -Ein verstärkter Einfluss auf die Sedation, die Atmung und die Hämodynamik ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam kann in solchen Fällen reduziert werden. Auch bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie der Acetylcholinesterase(AchE)-Hemmer Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedation und kardiorespiratorische Depression können bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• +Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam sollte deshalb in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• +Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• +Inzwischen wird im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko kongenitaler Missbildungen vermutet.
• +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Verwirrtheit, Halluzinationen, Nervosität, Euphorie, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit.
• -Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggression, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.
• +Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen der Libido berichtet.
• +Paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Nervosität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggressivität, Angst, Albträume, abnorme Träume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.
• +Bei mehrfach Drogenabhängigen wurde über Fälle von Missbrauch berichtet.
• +
• -Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Flumazenil, einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate (Flumazenil).
• +Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• -Midazolam, der Wirkstoff von Midazolam Sintetica, ist ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.
• -Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag der Wirkstoff von Midazolam Sintetica mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.
• -Pharmakologisch zeichnet sich Midazolam Sintetica durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Midazolam Sintetica weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.
• -Midazolam Sintetica hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.
• +Midazolam Sintetica hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam Sintetica beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht jedoch nur geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• +Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chlorionen kommt.
• +Chemisch ist Midazolam ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit ist, kann der Wirkstoff von Midazolam Sintetica dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung erklären das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam eine grosse therapeutische Breite.
• -Wird Midazolam Sintetica intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7–1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96–98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6–1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.
• +Wird Midazolam Sintetica intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7–1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96–98% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentaschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6–1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch das Isozym Cytochrom P450 3A4 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist α-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von α-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30–60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei. Es gibt keine Hinweise auf einen genetischen Polymorphismus bezüglich des oxidativen Metabolismus von Midazolam (siehe «Interaktionen»).
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom-P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist 1‘-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt). Die Plasmakonzentration von 1‘-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30–60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• -Bei gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 300–500 ml/min. 60–80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem α-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.
• +Bei jungen gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasmaclearance von Midazolam liegt im Bereich von 300–500 ml/min. 60–80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1‘-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• -Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6–12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6–12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Patienten mit Zirrhose länger und die Clearance geringer sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Clearance kann bei Patienten mit Zirrhose vermindert und die Eliminationshalbwertszeit länger sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz entspricht derjenigen bei gesunden Freiwilligen. Es ist jedoch aufgezeigt worden, dass α-Hydroxymidazolam kumuliert und die klinische Wirkung von Midazolam verstärken könnte, was zu einer verlängerten Sedation führen würde (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von freiem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1‘-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit grosser Vorsicht verabreicht und die Dosis stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).
• -Bei 15–25 °C lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Bei 15–25 °C im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Midazolam Sintetica Inj Lös 50 mg Durchstechflasche 1 × 50 ml. (B)
• +Gebrauchsfertige Infusionslösung
• +
• -Februar 2015.
• +Juli 2018.