• -Wirkstoff: Dexmethylphenidatum hydrochloridum.
• -Hilfsstoff: Excip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Focalin XR Kapseln zu 5 mg (hellblau [E132, E171]), 10 mg (beige [E171, E172]), 15 mg (grün [E132, E171, E172]) und 20 mg (weiss [E171]).
• +Wirkstoffe
• +Dexmethylphenidatum hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +5mg
• +Zucker-Stäke-Pellets (entsprechen max. 60.42 mg Saccharose), Macrogol 6000,
• +Ammoniummethacrylat-Copolymer Typ B, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Talkum, Triethylcitrat.
• +Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigotin (E132).
• +10mg
• +Zucker-Stäke-Pellets (entsprechen max. 120.83 mg Saccharose), Macrogol 6000,
• +Ammoniummethacrylat-Copolymer Typ B, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Talkum, Triethylcitrat.
• +Kapselhülle: Titandioxid (E171), Gelatine, Eisenoxid gelb (E172).
• +15mg
• +Zucker-Stäke-Pellets (entsprechen max. 181.25 mg Saccharose), Macrogol 6000,
• +Ammoniummethacrylat-Copolymer Typ B, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Talkum, Triethylcitrat.
• +Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigotin (E132), Eisenoxid gelb (E172).
• +20mg
• +Zucker-Stäke-Pellets (entsprechen max. 241.68 mg Saccharose), Macrogol 6000,
• +Ammoniummethacrylat-Copolymer Typ B, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Talkum, Triethylcitrat.
• +Kapselhülle: Titandioxid (E171), Gelatine.
• +Drucktinte: Schellack (E904), Propylenglykol, Kaliumhydroxid, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172).
• +
• +Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
• +Focalin XR muss von Zeit zu Zeit (mindestens einmal jährlich) abgesetzt werden, um den Nutzen der Therapie neu zu bewerten.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (s. «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Kinder
• -In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Focalin XR bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Focalin XR sollte bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (s. «Pharmakokinetik»).
• -Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Focalin XR muss von Zeit zu Zeit (mindestens einmal jährlich) abgesetzt werden, um den Nutzen der Therapie neu zu bewerten.
• +Kinder und Jugendliche
• +In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Focalin XR bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Focalin XR sollte bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.
• -Bei Überdosierungen, also Überschreitung der therapeutischen Dosierungen, kann es bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren zu einer Myopathie/Rhabdomyolyse kommen. (s.«Überdosierungen»).
• +Bei Überdosierungen, also Überschreitung der therapeutischen Dosierungen, kann es bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren zu einer Myopathie/Rhabdomyolyse kommen. (s. «Überdosierungen»).
• +Die Patienten und ihre Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass darauf geachtet werden muss, ob eine klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen auftreten, und dass in einem solchen Fall unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren ist. Der Arzt bzw. die Ärztin sollte eine angemessene Behandlung jeder psychiatrischen Grunderkrankung einleiten und einen möglichen Abbruch oder eine Änderung der ADHS-Behandlung in Betracht ziehen.
• +
• -Focalin XR soll nicht zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden. Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Überwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Focalin XR soll nicht zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden. Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Überwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden. (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Serotoninsyndrom: Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Situation, auftreten, insbesondere dann, wenn Methylphenidat gleichzeitig verabreicht wird mit anderen serotonergen Arzneimitteln. Dazu gehören selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Triptane, Lithium, Fentanyl, Dextromethorphan, Tramadol, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin, Johanneskraut (Hypericum) oder Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinflussen, wie der antibiotische Wirkstoff Linezolid und der nicht-selektive MAO-Inhibitor Methylenblau, mit reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmung oder Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan).
• +Serotoninsyndrom: Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Situation auftreten, insbesondere dann, wenn Methylphenidat gleichzeitig verabreicht wird mit anderen serotonergen Arzneimitteln. Dazu gehören selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Triptane, Lithium, Fentanyl, Dextromethorphan, Tramadol, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin, Johanneskraut (Hypericum) oder Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinflussen, wie der antibiotische Wirkstoff Linezolid und der nicht-selektive MAO-Inhibitor Methylenblau, mit reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmung oder Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan).
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidat-haltigen Produkten wurden sehr selten sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über lang anhaltende und schmerzhafte Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidat-freien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die ungewöhnlich lang anhaltende oder häufige und schmerzhafte Erektionen entwickeln, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen.
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidat-haltigen Produkten wurden sehr selten sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über langanhaltende und schmerzhafte Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten. (s. «Unerwünschte Wirkungen») Priapismus wurde nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidat-freien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die ungewöhnlich langanhaltende oder häufige und schmerzhafte Erektionen entwickeln, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Methylphenidat wird durch Zytochrom P450 nicht in klinisch relevantem Ausmass metabolisiert. Man geht nicht davon aus, dass die Auswirkung von Induktoren oder Inhibitoren von Zytochrom P450 für die Pharmakokinetik von Focalin XR relevant ist. Umgekehrt erwies sich auch die inhibierende Wirkung der d- und l-Enantiomere von Methylphenidat auf Zytochrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht als relevant. Die gleichzeitige Gabe von Methylphenidat führt nicht zu erhöhten Plasmakonzentrationen an Desipramin, einem CYP2D6-Substrat.
• +Fallberichte weisen auf eine mögliche Interaktion von Methylphenidat mit Coumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Phenylbutazon sowie trizyklischen Antidepressiva hin, aber pharmakokinetische Interaktionen wurden bei Untersuchungen mit höheren Fallzahlen nicht bestätigt. Die Dosierung dieser Arzneimittel muss möglicherweise reduziert werden, wenn sie zusammen mit Focalin XR verabreicht werden.
• +Eine Interaktion mit dem Antikoagulans Ethylbiscoumacetat in vier Fällen konnte in einer anschliessenden Untersuchung einer grösseren Stichprobe nicht bestätigt werden (n=12). Es wurden keine weiteren spezifischen Untersuchungen über die Wechselwirkungen zwischen Methylphenidat und anderen Medikamenten in vivo durchgeführt.
• +
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Methylphenidat wird durch Zytochrom P450 nicht in klinisch relevantem Ausmass metabolisiert. Man geht nicht davon aus, dass die Auswirkung von Induktoren oder Inhibitoren von Zytochrom P450 für die Pharmakokinetik von Focalin XR relevant ist. Umgekehrt erwies sich auch die inhibierende Wirkung der d- und l-Enantiomere von Methylphenidat auf Zytochrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht als relevant. Die gleichzeitige Gabe von Methylphenidat führt nicht zu erhöhten Plasmakonzentrationen an Desipramin, einem CYP2D6-Substrat.
• -Fallberichte weisen auf eine mögliche Interaktion von Methylphenidat mit Coumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Phenylbutazon sowie trizyklischen Antidepressiva hin, aber pharmakokinetische Interaktionen wurden bei Untersuchungen mit höheren Fallzahlen nicht bestätigt. Die Dosierung dieser Arzneimittel muss möglicherweise reduziert werden, wenn sie zusammen mit Focalin XR verabreicht werden.
• -Eine Interaktion mit dem Antikoagulans Ethylbiscoumacetat in vier Fällen konnte in einer anschliessenden Untersuchung einer grösseren Stichprobe nicht bestätigt werden (n=12). Es wurden keine weiteren spezifischen Untersuchungen über die Wechselwirkungen zwischen Methylphenidat und anderen Medikamenten in vivo durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Es liegen keine Daten vor, die eine besondere Empfehlung für Frauen im gebärfähigen Alter unterstützen.
• -
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Methylphenidat bei schwangeren Frauen vor. Methylphenidat gilt in tierexperimentellen Untersuchungen als möglicherweise teratogen bei Kaninchen (s. «Präklinische Daten»). Focalin XR darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig.
• +Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Methylphenidat bei schwangeren Frauen vor. Focalin XR darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig.
• -Fallberichte zeigten, dass Methylphenidat in die Muttermilch übertrat und ein Milch-Plasma-Verhältnis von ungefähr 2.5 erreichte (s. «Pharmacokinetik»).
• +Fallberichte zeigten, dass Methylphenidat in die Muttermilch übergeht und ein Milch-Plasma-Verhältnis von ungefähr 2.5 erreicht.
• -Häufig: Affektlabilität, Aggression, Rastlosigkeit*, Angst*, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten, Schlafstörungen*.
• +Häufig: Affektlabilität, Aggression, Rastlosigkeit*, Angst*, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten, Schlafstörungen*, Bruxismus*.
• +Häufig: Raynaud-Phänomen**, peripheres Kältegefühl**.
• +Gelegentlich: Trismus*.
• -Psychiatrische Erkrankungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, stereotype (krankhaft häufig wiederholte) Verhaltensweisen, taktile Halluzinationen.
• +Psychiatrische Erkrankungen: stereotype (krankhaft häufig wiederholte) Verhaltensweisen, taktile Halluzinationen.
• -Gefässerkrankungen: Zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühle (kalte Hände oder Füsse).
• +Gefässerkrankungen: Zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis.
• - Focalin XR 10 mg N=64 Focalin XR 20 mg N=60 Focalin XR 30 mg N=58 Alle Focalin XR N=182 Placebo N=63
• + Focalin XR 10mg N=64 Focalin XR 20mg N=60 Focalin XR 30mg N=58 Alle Focalin XR N=182 Placebo N=63
• -Erkrankungen des Blutes und desLymphsystems 0 (0.0) 1 (1.7) 1 (1.7) 2 (1.1) 0 (0.0)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems 0 (0.0) 1 (1.7) 1 (1.7) 2 (1.1) 0 (0.0)
• - Focalin XR N=53 Placebo N=47 Häufigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes 38% 19%
• + Focalin XR N=53 Placebo N=47 Häufigkeit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes 38% 19 %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 34% 11%
• -Verminderter Appetit 30% 9% Sehr häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems 30% 13%
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 34 % 11 %
• +Verminderter Appetit 30% 9 % Sehr häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems 30 % 13%
• -Psychiatrische Erkrankungen 26% 15%
• +Psychiatrische Erkrankungen 26 % 15 %
• - Focalin XR 20 mg N=57 Focalin XR 30 mg N=54 Focalin XR 40 mg N=54 Placebo N=53 Häufigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 28% 31% 44% 19%
• + Focalin XR 20mg N=57 Focalin XR 30mg N=54 Focalin XR 40mg N=54 Placebo N=53 Häufigkeit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 28 % 31 % 44 % 19 %
• -Erkrankungen des Nervensystems 37% 39% 50% 29%
• +Erkrankungen des Nervensystems 37 % 39 % 50 % 29 %
• -Psychiatrische Erkrankungen 40% 43% 46% 30%
• +Psychiatrische Erkrankungen 40 % 43 % 46 % 30 %
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 16% 10% 15% 8%
• -Pharyngolaryngealschmerzen 4% 4% 7% 2% Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 18% 20% 28% 17%
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 16 % 10 % 15 % 8 %
• +Pharyngolaryngeal-schmerzen 4% 4% 7% 2% Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 18 % 20 % 28 % 17 %
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Dysphemie, Suizidgedanken oder -versuche (einschliesslich vollendetem Suizid).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Enuresis.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: N06BA11
• +ATC-Code
• +N06BA11
• -Der in Focalin XR Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe enthaltene Wirkstoff Dexmethylphenidat-Hydrochlorid ist ein zentralnervöses Stimulans. Es wird angenommen, dass Dexmethylphenidat, das pharmakologisch wirksame d-Enantiomer von razemischem Methylphenidat, die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen blockiert und die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum steigert. Der therapeutische Wirkungsmechanismus auf ADHS ist nicht bekannt.
• +Der in Focalin XR Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe enthaltene Wirkstoff Dexmethylphenidat-Hydrochlorid ist ein zentralnervöses Stimulans. Es wird angenommen, dass Dexmethylphenidat, das pharmakologisch wirksame d-Enantiomer von razemischem Methylphenidat, die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen hemmt und dadurch die Menge dieser Neurotransmitter im extraneuronalen Raum erhöht. Der therapeutische Wirkungsmechanismus auf ADHS ist nicht bekannt.
• -Focalin XR bildet bei oraler Verabreichung an gesunde Erwachsene eine bimodale Plasmakonzentrationskurve (d.h. zwei getrennte Peaks im Abstand von ca. 4 Stunden). Die initiale Absorptionsrate von Focalin XR ist vergleichbar mit der nicht retardierter Formulierungen, wie an den vergleichbaren Absorptionsratenparametern der beiden Formulierungen, d.h. der ersten maximalen Plasmakonzentration (Cmax1) und der Zeit bis zum ersten maximalen Plasmaspiegel (tmax1), der nach 1½ Stunden erreicht wird (typische Spanne 1 bis 4 Stunden), erkennbar ist. Die mittlere Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen (tminip) ist für einmal täglich eingenommenes Focalin XR etwas kürzer und die Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration (tmax2) etwas länger (ca. 6.5 Stunden, bei einer Bandbreite von 4.5 bis 7 Stunden) im Vergleich mit einer zweimal täglich mit vierstündigem Abstand verabreichten nicht retardierten Formulierung. Allerdings sind die bei Focalin XR beobachteten Spannen grösser.
• -Focalin XR einmal täglich führt zu einer geringeren zweiten maximalen Plasmakonzentration (Cmax2), höheren Konzentrationen im Tal zwischen den Peaks (Cminip) und geringeren Fluktuationen zwischen Peak- und Tal-Konzentrationen als die zweimalige Gabe einer nicht retardierten Formulierung im Abstand von 4 Stunden. Dies ist auf einen früheren Wirkungseintritt und eine längere Absorption aus den Kügelchen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zurückzuführen.
• +Focalin XR bildet bei oraler Verabreichung an gesunde Erwachsene eine bimodale Plasmakonzentrationskurve (d.h. zwei getrennte Peaks im Abstand von ca. 4 Stunden). Die initiale Absorptionsrate von Focalin XR ist vergleichbar mit der nicht retardierter Formulierungen, wie an den vergleichbaren Absorptionsratenparametern der beiden Formulierungen, d.h. der ersten maximalen Plasmakonzentration (Cmax 1) und der Zeit bis zum ersten maximalen Plasmaspiegel (tmax1), der nach 1.5 Stunden erreicht wird (typische Spanne 1 bis 4 Stunden), erkennbar ist. Die mittlere Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen (tminip) ist für einmal täglich eingenommenes Focalin XR etwas kürzer und die Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration (tmax2) etwas länger (ca. 6.5 Stunden, bei einer Bandbreite von 4.5 bis 7 Stunden) im Vergleich mit einer zweimal täglich mit vierstündigem Abstand verabreichten nicht retardierten Formulierung. Allerdings sind die bei Focalin XR beobachteten Spannen grösser.
• +Focalin XR einmal täglich führt zu einer geringeren zweiten maximalen Plasmakonzentration (Cmax 2), höheren Konzentrationen im Tal zwischen den Peaks (Cminip) und geringeren Fluktuationen zwischen Peak- und Tal-Konzentrationen als die zweimalige Gabe einer nicht retardierten Formulierung im Abstand von 4 Stunden. Dies ist auf einen früheren Wirkungseintritt und eine längere Absorption aus den Kügelchen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zurückzuführen.
• -Radiomarkiertes razemisches Methylphenidat wird nach der oralen Verabreichung gut absorbiert, wobei rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden konnten. Aufgrund eines starken First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Dexmethylphenidat in verschiedenen Formulierungen nur 22-25%.
• +Radiomarkiertes razemisches Methylphenidat wird nach der oralen Verabreichung gut absorbiert, wobei rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden konnten. Aufgrund eines starken First-pass-Metabolismus betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Dexmethylphenidat in verschiedenen Formulierungen nur 22-25%.
• -Geschlecht: Nach Verabreichung von Focalin XR war die erste maximale Plasmakonzentration (Cmax1) im Durchschnitt bei Frauen um 45% höher. Das Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und die zweite maximale Plasmakonzentration sind bei Frauen tendenziell etwas höher, allerdings ist der Unterschied nicht statistisch signifikant. Das Muster blieb von einer Bereinigung um den Gewichtsunterschied unbeeinträchtigt. Nach Verabreichung einer nicht retardierten Formulierung waren die pharmakokinetischen Parameter für Dexmethylphenidat für Jungen und Mädchen gleich.
• -Ethnischer Typus: Es gibt keine ausreichende Erfahrung in der Anwendung von Focalin XR, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik nachzuweisen.
• -Alter: Die Pharmakokinetik von Dexmethylphenidat nach der Verabreichung von Focalin XR wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Bei der Untersuchung einer gleichartigen Formulierung von razemischem Methylphenidat bei 15 Kindern im Alter zwischen 10 und 12 Jahren und bei 3 Kindern mit ADHS im Alter zwischen 7 und 9 Jahren war die Zeit bis zum Erreichen der ersten maximalen Plasmakonzentration ähnlich. Allerdings kam es bei den Kindern im Vergleich zu Erwachsenen zu Verzögerungen und zu einer grösseren Variabilität bei der Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und der Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von ein und derselben Dosis an Kinder und Erwachsene waren die Plasmakonzentrationen bei den Kindern in etwa doppelt so hoch wie bei den Erwachsenen. Diese höhere Konzentration ist fast vollständig auf die geringere Körpergrösse zurückzuführen, da nach Bereinigung um Dosis und Gewicht keine relevanten altersbezogenen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Dexmethylphenidat (wie Clearance und Verteilungsvolumen) zu beobachten sind.
• -Niereninsuffizienz: Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem razemischen Methylphenidat an Menschen wurde Methylphenidat in grossem Umfang metabolisiert. Rund 80% der Radioaktivität wurde in Form von pharmakologisch nicht wirksamer razemischer Ritalinsäure über den Urin ausgeschieden. Unverändertes Methylphenidat erscheint nur in geringen Mengen im Urin. Daher ist davon auszugehen, dass sich eine Niereninsuffizienz nur wenig auf die Pharmakokinetik von Focalin XR auswirkt.
• -Leberinsuffizienz: Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem razemischen Methylphenidat an Menschen wurde Methylphenidat in grossem Umfang metabolisiert. Rund 80% der Radioaktivität wurde in Form von pharmakologisch nicht wirksamer razemischer Ritalinsäure über den Urin ausgeschieden. Unverändertes Methylphenidat erscheint nur in geringen Mengen im Urin. Daher ist davon auszugehen, dass sich eine Niereninsuffizienz nur wenig auf die Pharmakokinetik von Focalin XR auswirkt.
• +Geschlecht
• +Nach Verabreichung von Focalin XR war die erste maximale Plasmakonzentration (Cmax 1) im Durchschnitt bei Frauen um 45% höher. Das Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und die zweite maximale Plasmakonzentration sind bei Frauen tendenziell etwas höher, allerdings ist der Unterschied nicht statistisch signifikant. Das Muster blieb von einer Bereinigung um den Gewichtsunterschied unbeeinträchtigt. Nach Verabreichung einer nicht retardierten Formulierung waren die pharmakokinetischen Parameter für Dexmethylphenidat für Jungen und Mädchen gleich.
• +Ethnischer Typus
• +Es gibt keine ausreichende Erfahrung in der Anwendung von Focalin XR, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik nachzuweisen.
• +Alter
• +Die Pharmakokinetik von Dexmethylphenidat nach der Verabreichung von Focalin XR wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Bei der Untersuchung einer gleichartigen Formulierung von razemischem Methylphenidat bei 15 Kindern im Alter zwischen 10 und 12 Jahren und bei 3 Kindern mit ADHS im Alter zwischen 7 und 9 Jahren war die Zeit bis zum Erreichen der ersten maximalen Plasmakonzentration ähnlich. Allerdings kam es bei den Kindern im Vergleich zu Erwachsenen zu Verzögerungen und zu einer grösseren Variabilität bei der Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und der Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von ein und derselben Dosis an Kinder und Erwachsene waren die Plasmakonzentrationen bei den Kindern in etwa doppelt so hoch wie bei den Erwachsenen. Diese höhere Konzentration ist fast vollständig auf die geringere Körpergrösse zurückzuführen, da nach Bereinigung um Dosis und Gewicht keine relevanten altersbezogenen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Dexmethylphenidat (wie Clearance und Verteilungsvolumen) zu beobachten sind.
• -In einer In-vitro-Studie mit Methylphenidat in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) waren der Austausch von Schwesterchromosomen sowie Chromosomenaberrationen erhöht. In mehreren weiteren Untersuchungen wurden jedoch keine genotoxischen Wirkungen beobachtet (Ames-Rückmutationstest, Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest, Chromosomenaberrationstest in Humanlymphozyten. Zwei Mikronukleus-Tests am Knochenmark der Maus in vivo ergaben bei Dosen bis zu 250 mg/kg keine Hinweise auf klastogene oder aneugene Wirkungen. In einer dieser Studien wurden B6C3F1-Mäuse desselben Stammes verwendet, der im Kanzerogenitäts-Bioassay Lebertumoren zeigte. Zudem ergaben Messungen der cII-Mutationen in der Leber und der Mikronuklei in peripheren Retikulozyten der Big-Blue-Maus, der Mikronuklei in Retikulozyten des peripheren Blutes, der HPRT-Mutationen und der Chromosomenaberrationen bei Rhesusaffen sowie der Mutationen des PIG-A-Gens bei jugendlichen Ratten, der Häufigkeit von mikronukleushaltigen Retikulozyten im Blut und DNA-Schädigung in Blut-, Gehirn- und Leberzellen von adulten männlichen Ratten, die während 28 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt worden waren, sowie die Messung der Mikronuklei in Erythrozyten des peripheren Blutes von Mäusen kein genotoxisches Potential.
• +In einer in-vitro-Studie mit Methylphenidat in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) waren der Austausch von Schwesterchromosomen sowie Chromosomenaberrationen erhöht. In mehreren weiteren Untersuchungen wurden jedoch keine genotoxischen Wirkungen beobachtet (Ames-Rückmutationstest, Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest, Chromosomenaberrationstest in Humanlymphozyten. Zwei Mikronukleus-Tests am Knochenmark der Maus in vivo ergaben bei Dosen bis zu 250 mg/kg keine Hinweise auf klastogene oder aneugene Wirkungen. In einer dieser Studien wurden B6C3F1-Mäuse desselben Stammes verwendet, der im Kanzerogenitäts-Bioassay Lebertumoren zeigte. Zudem ergaben Messungen der cII-Mutationen in der Leber und der Mikronuklei in peripheren Retikulozyten der Big-Blue-Maus, der Mikronuklei in Retikulozyten des peripheren Blutes, der HPRT-Mutationen und der Chromosomenaberrationen bei Rhesusaffen sowie der Mutationen des PIG-A-Gens bei jugendlichen Ratten, der Häufigkeit von mikronukleushaltigen Retikulozyten im Blut und DNA-Schädigung in Blut-, Gehirn- und Leberzellen von adulten männlichen Ratten, die während 28 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt worden waren, sowie die Messung der Mikronuklei in Erythrozyten des peripheren Blutes von Mäusen kein genotoxisches Potential.
• -In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an B6C3F1-Mäusen verursachte razemisches Methylphenidat einen Anstieg der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen (gutartiger Lebertumor) und, nur in männlichen Spezies, ein vermehrtes Auftreten von Hepatoblastomen (bösartiger Lebertumor) bei einer Dosis von ca. 60 mg/kg/d [entspricht etwa dem 35-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/kg-Basis]. Hepatoblastome sind ein bei Nagetieren relativ seltener bösartiger Tumortyp. Es wurde kein genereller Anstieg in der Häufigkeit von bösartigen Lebertumoren beobachtet. Die getestete Mäuserasse ist besonders anfällig für die Entwicklung von Lebertumoren. Es wird angenommen, dass die Hepatoblastome auf nicht-genotoxische Mechanismen wie einen Anstieg der Leberzellproliferation zurückzuführen sein könnte. Dies deckt sich mit dem Anstieg des Lebergewichts, der in der Karzinogenitätsstudie an Mäusen zu beobachten war.
• +In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an B6C3F1-Mäusen verursachte razemisches Methylphenidat einen Anstieg der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen (gutartiger Lebertumor) und, nur in männlichen Spezies, ein vermehrtes Auftreten von Hepatoblastomen (bösartiger Lebertumor) bei einer Dosis von ca. 60 mg/kg/d [entspricht etwa dem 35-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/kg-Basis]. Hepatoblastome sind ein bei Nagetieren relativ seltener bösartiger Tumortyp. Es wurde kein genereller Anstieg in der Häufigkeit von bösartigen Lebertumoren beobachtet. Der getestete Mäusestamm ist besonders anfällig für die Entwicklung von Lebertumoren. Es wird angenommen, dass die Hepatoblastome auf nicht-genotoxische Mechanismen wie einen Anstieg der Leberzellproliferation zurückzuführen sein könnte. Dies deckt sich mit dem Anstieg des Lebergewichts, der in der Karzinogenitätsstudie an Mäusen zu beobachten war.
• -Reproduktionstoxikologie
• +Reproduktionstoxizität
• -Methylphenidat gilt als möglicherweise teratogen bei Kaninchen.
• -In einer Reproduktionsstudie an Kaninchen mit Methylphenidat wurden bei zwei Würfen bei einer Dosis von 200 mg/kg/d Spina bifida und malrotierte hintere Extremitäten beobachtet. Die Exposition (AUC) bei dieser Dosis war ungefähr 5.1-fach höher als die extrapolierte Exposition bei der MRHD. Die Exposition bei der nächst niedrigeren Dosis, bei der keine Spina bifida beobachtet wurde, betrug das 0.7-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
• -Eine zweite Studie wurde mit einer hohen Dosis von 300 mg/kg/d durchgeführt, welche als toxisch für das Muttertier angesehen wurde. Es wurde keine Spina bifida in 12 überlebenden Würfen (92 Föten) beobachtet. Die Exposition (AUC) bei 300 mg/kg betrug das 7.5-fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
• -In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten erwies sich Methylphenidat als nicht teratogen. Eine hohe Dosis von 75 mg/kg/d (20.9-fach höher als die Exposition (AUC) bei der MRHD) führte zur Entwicklung fetaler Toxizität, die sich in einem erhöhten Vorkommen von Föten mit verzögerter Ossifikation des Schädels und des Zungenbeins sowie Föten mit kurzen überzähligen Rippen manifestierte.
• -Methylphenidat führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse, die in einer 18-wöchigen kontinuierlichen Reproduktionsstudie mit Futter, dem das Arzneimittel beigefügt war, gefüttert wurden. Die Studie wurde über zwei Generationen von Mäusen durchgeführt, die kontinuierlich Methylphenidat in Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 90-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhielten.
• +Methylphenidat kann beim Kaninchen Fehlbildungen beim Embryo hervorrufen. In einer Reproduktionsstudie an Kaninchen mit Methylphenidat wurden bei zwei Würfen bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag Spina bifida und malrotierte hintere Extremitäten beobachtet. Die Exposition (AUC) bei dieser Dosis war ungefähr 5.1-fach höher als die extrapolierte Exposition bei der MRHD. Die Exposition bei der nächst niedrigeren Dosis, bei der keine Spina bifida beobachtet wurde, betrug das 0.7-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
• +Eine zweite Studie wurde mit einer hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag durchgeführt, welche als toxisch für das Muttertier angesehen wurde. Es wurde keine Spina bifida in 12 überlebenden Würfen (92 Föten) beobachtet. Die Exposition (AUC) bei 300 mg/kg betrug das 7.5-fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
• +Die Gabe von Methylphenidat-Dosis von 75 mg/kg/Tag (20.9-fach höher als die Exposition (AUC) bei der MRHD) führte in der Ratte zur Entwicklung fetaler Toxizität, die sich in einem erhöhten Vorkommen von Föten mit verzögerter Ossifikation des Schädels und des Zungenbeins sowie Föten mit kurzen überzähligen Rippen manifestierte.
• +Methylphenidat führte in einer 18-wöchigen kontinuierlichen Reproduktionsstudie nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse. Die Studie wurde über zwei Generationen von Mäusen durchgeführt, die kontinuierlich Methylphenidat in Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 90-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhielten.
• -Es wurde keine Studie über die jugendliche Verhaltensentwicklung unter Dexmethylphenidat durchgeführt.
• -In einer an juvenilen Ratten durchgeführten Studie wurde razemisches Methylphenidat während 9 Wochen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studie begann am 7. Tag post partum und dauerte bis zur Geschlechtsreife (10. Lebenswoche). Bei der Untersuchung dieser Tiere im Erwachsenenalter (Wochen 13 bis 14), wurde bei Tieren beiderlei Geschlechts, die 50 mg/kg/Tag oder mehr erhielten eine verringerte spontane lokomotorische Aktivität beobachtet. Bei den weiblichen Tieren, die den höchsten Dosen von 100 mg/kg/Tag ausgesetzt wurden (das 12-Fache der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis) wurde ein Defizit im spezifischen Lernverhalten beobachtet. Die NOEL-neurologisch-bedingte Verhaltens-Entwicklung in Ratten lag bei 5 mg/kg/Tag (die Hälfte der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis). Die klinische Signifikanz dieser Verhaltensänderung bei Ratten ist jedoch nicht bekannt.
• +Es wurde keine Studie der Verhaltensentwicklung der juvenilen Tieren unter Dexmethylphenidat-Behandlung durchgeführt.
• +In einer an juvenilen Ratten durchgeführten Studie wurde razemisches Methylphenidat während 9 Wochen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studie begann am 7. Tag post partum und dauerte bis zur Geschlechtsreife (10. Lebenswoche). Bei der Untersuchung dieser Tiere im Erwachsenenalter (Wochen 13 bis 14), wurde bei Tieren beiderlei Geschlechts, die 50 mg/kg/Tag oder mehr erhielten eine verringerte spontane lokomotorische Aktivität beobachtet. Bei den weiblichen Tieren, die den höchsten Dosen von 100 mg/kg/Tag ausgesetzt wurden (das 12-Fache der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis) wurde ein Defizit im spezifischen Lernverhalten beobachtet. Die NOEL-neurologisch-bedingte Verhaltens-Entwicklung in Ratten lag bei 5 mg/kg/Tag (die Hälfte der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis).
• -Focalin XR Kapseln sollen vor Feuchtigkeit geschützt, nicht über 25 °C, und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• +Focalin XR Kapseln sollen vor Feuchtigkeit geschützt, nicht über 25°C, und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• -59245 (Swissmedic).
• +59245 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Dezember 2017.
• +Juli 2020