• -Lactosum (73.61 mg), cellulosum microcristallinum, crospovidonum, glyceroli dibehenas, talcum, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, lecithinum ex soja, ferrum oxidum rubrum.
• +Lactosum (73,61 mg), cellulosum microcristallinum, crospovidonum, glyceroli dibehenas, talcum, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, lecithinum ex soja, ferrum oxidum rubrum.
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, oder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) behandelt werden.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden.
• +Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
• +Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
• -In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1.5-fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• -Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
• +In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
• +Enzymatische Induktoren
• +CYP2C19-Induktoren
• +Da Clopidogrel durch CYP2C19 teilweise zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms stimulieren, zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
• +Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt. Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CYP2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbamezepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• +Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CYP2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• -Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9.3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1.4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen 2.0% auf, wobei in 0.7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0.4%.
• -CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Plazebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3.7% vs. 2.7%, CI 95% 1.13–1.67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2.2% vs. 1.8% bzw. 0.2% vs. 0.2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0.1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1.3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0.6% vs. 0.3% sowie leichter Blutungen 5.1% vs. 2.4%.
• -Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten (4.4% vs. 5.3%). Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9.6% vs. 6.3%.
• -In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht (17.4% vs. 12.9%). Die Inzidenz grösserer Blutungen war hingegen in den beiden Gruppen ähnlich (1.3% bzw. 1.1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0.8% bzw. 0,6%) und intrakranieller Blutungen (0.5% bzw. 0.7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.
• +Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen 2,0% auf, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,4%.
• +CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Plazebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3,7% vs. 2,7%, CI 95% 1,13–1,67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8% bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0,6% vs. 0,3% sowie leichter Blutungen 5,1% vs. 2,4%.
• +Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten (4,4% vs. 5,3%). Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% vs. 6,3%.
• +In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht (17,4% vs. 12,9%). Die Inzidenz grösserer Blutungen war hingegen in den beiden Gruppen ähnlich (1,3% bzw. 1,1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0,8% bzw. 0,6%) und intrakranieller Blutungen (0,5% bzw. 0,7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.
• -Selten: schwere Neutropenie (<0.45× 109/l), Thrombozytopenie (<80× 109/l).
• +Selten: schwere Neutropenie (<0,45× 109/l), Thrombozytopenie (<80× 109/l).
• -Affektionen der Leber und der Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady-state erreichte. Bei Erreichen des Steady-state mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• +Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• -Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde anhand der Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS beurteilt. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8.7% [95% CI: 0.2 bis 16.4]; p= 0.045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5.8%) und ASS (6.0%).
• -In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p= 0.003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23.7%; CI: 8.9 bis 36.2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7.3%; CI: –5.7 bis 18.7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = –4.0%; CI: –22.5 bis 11.7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
• -Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6.6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.
• -Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der erste primäre Endpunkt kombinierte den kardiovaskulären Tod sowie Herzinfarkt oder der Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe bei 719 (11.4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16.5%) und unter ASS allein 1'187 (18.8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• -Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p= 0.002).
• -Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4.6%] in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 363 [5.8%] in der reinen ASS-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
• -Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0.62 (0.48, 0.81) bei den noch rauchenden Patienten, 0.76 (0.64, 0.90) bei den Ex-Rauchern und 0.94 (0.79, 1.11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
• +Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde anhand der Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS beurteilt. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p= 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p= 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: –5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = –4,0%; CI: –22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
• +Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.
• +Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der erste primäre Endpunkt kombinierte den kardiovaskulären Tod sowie Herzinfarkt oder der Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe bei 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• +Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p= 0,002).
• +Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6%] in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 363 [5,8%] in der reinen ASS-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
• +Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48, 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64, 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79, 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
• -In die CLARITY-Studie wurden 3491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen. Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n= 1752) oder Placebo (n= 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21.7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6.7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0.24–0.47; p <0.001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29.2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19.7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• -Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (N= 1020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei 4.56% (N= 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9.12% (N= 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p= 0.005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• +In die CLARITY-Studie wurden 3491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen. Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n= 1752) oder Placebo (n= 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p <0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (n= 1020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei 4,56% (n= 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (n= 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p= 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• -In der ACTIVE-A-Studie (N = 7554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• -Bei den Patienten, die im Rahmen des ACTIVE-Programms randomisiert wurden, lag dokumentiertes VHF und mindestens ein Schlaganfall-Risikofaktor vor. Der mittlere CHADS2-Score lag bei 2.0 (Bereich: 0–6).
• +In der ACTIVE-A-Studie (N = 7554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3772) mit der von Placebo plus ASS (n = 3782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• +Bei den Patienten, die im Rahmen des ACTIVE-Programms randomisiert wurden, lag dokumentiertes VHF und mindestens ein Schlaganfall-Risikofaktor vor. Der mittlere CHADS2-Score lag bei 2,0 (Bereich: 0–6).
• -Die Patientenpopulation bestand zu 41.8% aus Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre; 41.6% der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden 23.0% der Patienten mit Antiarrhythmika behandelt, 52.1% mit Betablockern, 54.6% mit ACE-Hemmern und 25.4% mit Statinen.
• -Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22.1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24.4%) (RRR = 11.1%; 95% CI: 2.4% bis 19.1%; p = 0.013).
• -Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7.8%] vs. 408 [10.8%]; RRR = 28.4%; 95% CI: 16.8% bis 38.3%; p = 0.00001).
• +Die Patientenpopulation bestand zu 41,8% aus Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre; 41,6% der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden 23,0% der Patienten mit Antiarrhythmika behandelt, 52,1% mit Betablockern, 54,6% mit ACE-Hemmern und 25,4% mit Statinen.
• +Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).
• +Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p = 0,00001).
• -Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6.2% vs. 9.1%; RRR = 32.4%; 95% CI: 20.2% bis 42.7%).
• -In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21.9%; 95% CI: -3% bis 40.7%; p = 0.08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe höher als in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt (6.7% vs. 4.3%). Die schweren Blutungen waren in beiden Gruppen mehrheitlich extrakraniellen Ursprungs (5.3% in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe; 3.5% in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt); meist waren es gastrointestinale Blutungen (3.5% vs. 1.8%). In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war im Vergleich zur Placebogruppe eine höhere Rate intrakranieller Blutungen zu verzeichnen (1.4% vs. 0.8%). Die Rate zum Tode führender Blutungen betrug 1.1% vs. 0.7% und die Rate der hämorrhagischen Schlaganfälle 0.8% unter Clopidogrel plus ASS vs. 0.6% unter Placebo plus ASS.
• +Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• +In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe höher als in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt (6,7% vs. 4,3%). Die schweren Blutungen waren in beiden Gruppen mehrheitlich extrakraniellen Ursprungs (5,3% in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe; 3,5% in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt); meist waren es gastrointestinale Blutungen (3,5% vs. 1,8%). In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war im Vergleich zur Placebogruppe eine höhere Rate intrakranieller Blutungen zu verzeichnen (1,4% vs. 0,8%). Die Rate zum Tode führender Blutungen betrug 1,1% vs. 0,7% und die Rate der hämorrhagischen Schlaganfälle 0,8% unter Clopidogrel plus ASS vs. 0,6% unter Placebo plus ASS.
• -Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden.
• -Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
• +Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden.Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
• -In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um 72% bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5.9% bzw. 21.4% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.
• +In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um 72% bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5,9% bzw. 21,4% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.
• -Nach Einmalgabe wie im Steady-state (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgeradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
• +Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
• -Des Weiteren, zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch.
• +Des Weiteren zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch.
• -Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus, zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine geringe direkte oder indirekte Toxizität aufgrund des schlechten Geschmacks nicht ausgeschlossen werden.
• +Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine geringe direkte oder indirekte Toxizität aufgrund des schlechten Geschmacks nicht ausgeschlossen werden.
• -März 2020.
• +November 2020.