• -Nicht-asiatische Abstammung, 6-17 Jahre Körpergewicht <27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, 6-17 Jahre, Körpergewicht <27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• -Gewicht* in kg × Dosis in mg/kg entweder (0.8 mg/kg für Asiaten oder 1.2 mg/kg für nicht-Asiaten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• +Gewicht* in kg × Dosis in mg/kg (entweder 0.8 mg/kg für Asiaten oder 1.2 mg/kg für nicht-Asiaten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• -Die folgende Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgische Eingriffe) erfolgen. Die Zielpättchenzahl ist nach klinischem Ermessen zu titrieren. Die Zielplättchenzahl liegt bei über 50'000/µl.
• +Die folgende Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgische Eingriffe) erfolgen. Die Zielplättchenzahl ist nach klinischem Ermessen zu titrieren. Die Zielplättchenzahl liegt bei über 50'000/µl.
• -In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit chronischer ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade waren mit 15,9% unter Eltrombopag und 10,0% unter Placebo verteilt. Bei Behandlung von pädiatrischen Patienten zwischen 1 und 17 Jahren müssen regelmässige Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Eltrombopag (sowie zusätzliche Kontrollen beim Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• +In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit chronischer ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade waren mit 15,9% unter Eltrombopag und 10,0% unter Placebo verteilt. Bei Behandlung von pädiatrischen Patienten zwischen 1 und 17 Jahren müssen regelmässige Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Eltrombopag (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen beim Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• -In der pädiatrischen Studie PETIT2, wurden erhöhte ALT-Werte ≥3-Fachen des oberen Grenzwertes im Eltrombopag Arm bei 4 Teilnehmern (9.3%) in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und ein Teilnehmer (4%) in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich mit 0% im Placebo Arm, beide in der randomisierten Periode. Es wurden keine Fälle in der Kohorte 1 (12-17 Jahre) beobachtet.
• +In der pädiatrischen Studie PETIT2, wurden erhöhte ALT-Werte ≥ 3-Fachen der oberen Normgrenze im Eltrombopag Arm bei 4 Teilnehmern (9.3%) in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und ein Teilnehmer (4%) in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich mit 0% im Placebo Arm, beide in der randomisierten Periode. Es wurden keine Fälle in der Kohorte 1 (12-17 Jahre) beobachtet.
• -Unter Therapie mit Elthrombopag müssen bei Kindern und Jugendlichen regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
• +Unter Therapie mit Eltrombopag müssen bei Kindern und Jugendlichen regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten ≥1 Jahr (mit einer Auftretenshäufigkeit von mehr als 3% bei Eltrombopag und einer Auftretenshäufigkeit, die über der bei Placebo lag) waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Diarrhoe, Fieber, Rhinitis, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen, Hautausschlag, erhöhte AST-Werte, Neutropenien, Lymphopenien, verminderter Hämoglobinwert und Rhinorrhoe. Zusätzlich traten abnormalen Laborwerte für Neutropenien, Lymphopenien und verminderter Hämoglobinwert in mindestens 3% mit Eltrombopag und eine Auftretenshäufigkeit höher als mit Placebo.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten ≥1 Jahr (mit einer Auftretenshäufigkeit von mehr als 3% bei Eltrombopag und einer Auftretenshäufigkeit, die über der bei Placebo lag) waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Diarrhoe, Fieber, Rhinitis, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen, Hautausschlag, erhöhte AST-Werte, Neutropenien, Lymphopenien, verminderter Hämoglobinwert und Rhinorrhoe. Zusätzlich traten abnormale Laborwerte für Neutropenien, Lymphopenien und verminderter Hämoglobinwert mit einer Auftretenshäufigkeit von mindestens 3% mit Eltrombopag und eine Auftretenshäufigkeit höher als mit Placebo auf.
• -Häufig: Hepatobiliäre Ereignisse (Anstieg der Alanin-Aminotransferase ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwertes, Anstieg der Aspertat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase-Werte im Blut, abnormale Alanin-Aminotransferase-Werte, abnormale Aspertat-Aminotransferase-Werte), Bilirubinerhöhung (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
• +Häufig: Hepatobiliäre Ereignisse (Anstieg der Alanin-Aminotransferase ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwertes, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase-Werte im Blut, abnormale Alanin-Aminotransferase-Werte, abnormale Aspartat-Aminotransferase-Werte), Bilirubinerhöhung (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
• -Hämatologische Ereignisse: Während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) verringerte sich die Neutrophilenzahl (alle Grade) bei 15,9% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 10,0% der mit Placebo behandelten Patienten, bei 2,8% bzw. 0% der Patienten kam es zu einer behandlungsbedingten Neutropenie vom Grad 4. Ein verringerter Hämoglobinwert wurde bei 24,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 20,0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt, die Lymphozytenzahl verringerte sich bei 22,4% der Eltrombopag behandelten Patienten und bei 18,0% der mit Placebo behandelten Patienten.
• -Erhöhungen der Leberwerte bei Kindern/Jugendlichen (hepatobiliäre Ereignisse): Während der randomisierten Periode (107 Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) sind vordefinierte hepatobiliäre Laborkriterien (Aminotransferase-Anstieg ≥3× über den Normwert oder Gesamtbilirubin-Anstieg ≥1,5× über den Normwert oder alkalische Phosphatase-Anstieg ≥1,5× über den Normwert) bei 7,5% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhter ALT-Spiegel wurde bei 4,7% aller mit Eltrombopag und bei 0% der Placebo behandelten Patienten beobachtet. In der Altersgruppe der 6-11-jährigen Patienten wurden bei 9,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten 3-fach höhere Transaminase-Werte beobachtet, bei den mit Placebo behandelten Patienten waren es 0%.
• +(Hämatologische Ereignisse): Während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) verringerte sich die Neutrophilenzahl (alle Grade) bei 15,9% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 10,0% der mit Placebo behandelten Patienten, bei 2,8% bzw. 0% der Patienten kam es zu einer behandlungsbedingten Neutropenie vom Grad 4. Ein verringerter Hämoglobinwert wurde bei 24,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 20,0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt, die Lymphozytenzahl verringerte sich bei 22,4% der Eltrombopag behandelten Patienten und bei 18,0% der mit Placebo behandelten Patienten.
• +Erhöhungen der Leberwerte bei Kindern/Jugendlichen (hepatobiliäre Ereignisse): Während der randomisierten Periode (107 Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) sind vordefinierte hepatobiliäre Laborkriterien (Aminotransferase-Anstieg ≥3× über den Normwert oder Gesamtbilirubin-Anstieg ≥1,5× über den Normwert oder alkalische Phosphatase-Anstieg ≥1,5× über den Normwert) bei 7,5% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhter ALT-Spiegel wurde bei 4,7% aller mit Eltrombopag und bei 0% der Placebo behandelten Patienten beobachtet. In der Altersgruppe der 6-11-jährigen Patienten wurden bei 9,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten 3-fach höhere Transaminase-Werte als Normwert beobachtet, bei den mit Placebo behandelten Patienten waren es 0%.
• -TRA115450 (PETIT2): Die Population wurde in 3 altersabhängige Kohorten unterteilt. Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die im Vergleich zu Placebo zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase, während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz von Notfallmedikation). Die Patienten waren gegen zwei bis drei vorangegangene ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach einen Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Teilnehmer wurden durch drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische bzw. asiatische Abstammung) angepasst und titriert.
• +TRA115450 (PETIT2): Die Population wurde in 3 altersabhängige Kohorten unterteilt. Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die im Vergleich zu Placebo zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase, während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz von Notfallmedikation). Die Patienten waren gegen zwei bis drei vorangegangene ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach einen Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Teilnehmer wurden durch drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische bzw. asiatische Abstammung) angepasst und titriert.
• -Die hämatologische Ansprechratenach 12-16 Wochen betrug 40% (17/43 Patienten; 95%-KI: 25, 56)
• +Die hämatologische Ansprechrate nach 12-16 Wochen betrug 40% (17/43 Patienten; 95%-KI: 25, 56)
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen 7-Faches der systemischen Exposition (Cmax) in HCV Patienten (100 mg/Tag) bzw. 12- bis 8-Faches der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• +In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV Patienten (100 mg/Tag) bzw. 12- bis 8-Faches der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• -Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP oder HCV-Patienten. Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (Pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachendem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die, dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag), entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit der in HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• +Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP oder HCV-Patienten. Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (Pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachendem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• +Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit der in HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.