• -Tablette: Magnesii stearas, Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Povidonum K 30, Carboxymethylamylum natricum corresp. max. Natriumgehalt bei 12.5 mg Tabl von 0.588 mg; bei 25 mg Tabl. von 1.176 mg/bei 50 mg Tabl. von 1.176 mg/bei 75 mg Tabl. von 1.176 mg.
• -Film: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80 (nur in der 12.5 mg und 25 mg Filmtablette), Ferrum oxidum (E172): gelb und rot in der 50 mg Filmtablette / rot und schwarz in der 75 mg Filmtablette.
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension: Mannitolum, Sucralosum, Xanthani Gummi
• +Tablette: Magnesii stearas, Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Povidonum K 30, Carboxymethylamylum natricum corresp. max. Natriumgehalt bei 12.5 mg Tabl von 0.588 mg; bei 25 mg Tabl. von 1.176 mg / bei 50 mg Tabl. von 1.176 mg / bei 75 mg Tabl. von 1.176 mg.
• +Film: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80 (nur in der 12.5 mg und 25 mg Filmtablette), Ferrum oxidum (E172): 50 mg Filmtablette (flavum et rubrum); 75 mg Filmtablette (rubrum et nigrum).
• -·Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (1 Jahr und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) und relevanter Blutungsneigung, die auf eine etablierte Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• -·Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV-Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Telaprevir) untersucht.
• +·Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) und relevanter Blutungsneigung, die auf eine etablierte Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• +·Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• +Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV-Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Telaprevir) untersucht.
• -·Zur Erstlinienbehandlung von erworbener, schwerer aplastischer Anämie (SAA) in Kombination mit einer Standardimmunsuppressionstherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die zum Zeitpunkt der Diagnose für eine hämatopoetische Stammzellentransplantation nicht geeignet sind.
• +·Zur Erstlinienbehandlung von erworbener, schwerer aplastischer Anämie (SAA) in Kombination mit einer Standardimmunsuppressionstherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren, die zum Zeitpunkt der Diagnose für eine hämatopoetische Stammzellentransplantation nicht geeignet sind.
• -Tabletten und Suspension werden oral eingenommen.
• -Bei der Umstellung zwischen Tabletten und oraler Suspension sollte die Thrombozytenzahl während zwei bis drei Wochen einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• -Hinweise zur Herstellung der Revolade-Suspension aus dem Pulver und zu deren Verabreichung entnehmen Sie bitte der Patienteninformation.
• -Revolade ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Revolade kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (<50 mg) Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Tabletten werden oral eingenommen.
• +Revolade ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Revolade kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (< 50 mg) Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Dosiserhöhung um 25 mg.
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• ->400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +< 50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Dosiserhöhung um 25 mg.
• +≥ 200'000/µl bis ≤400'000/µl Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 25 mg erhöhen, bis maximal 75 mg/Tag.
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• ->400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -
• -Pädiatrische Patienten von 1 bis 5 Jahren
• -Die Anleitung zur Vorbereitung der Tagesdosis aus dem Pulver zur Herstellung einer Suspension findet sich in Tabelle 4 unten.
• -Anfangsdosis
• -Nicht-asiatische Abstammung: 1.2 mg/kg einmal täglich
• -Asiatische Abstammung: 0.8 mg/kg einmal täglich
• -Für Patienten dieser Altersgruppe sind keine Daten bei Vorliegen einer Leberfunktionsstörung verfügbar.
• -Berechnung der Anfangsdosis (siehe auch Tabelle 3)
• -Gewicht* in kg x Dosis in mg/kg (0.8 mg/kg für asiatische oder 1.2 mg/kg für nicht-asiatische Patienten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• -* Um die Anfangsdosis zu berechnen, muss immer das effektive Körpergewicht bei Behandlungsbeginn verwendet werden.
• -** Zur nächsten ganzen Zahl abrunden
• -Tabelle 3: Anfangsdosis nach Körpergewicht für pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahren in den Varianten 1.2 mg/kg (nicht-asiatische Patienten) und 0.8 mg/kg (asiatische Patienten)
• -Körpergewicht (kg)bei Behandlungsbeginn * Anfangsdosis (mg) nicht-asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 1.2 mg/kg Anfangsdosis (mg) asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 0.8 mg/kg
• -8 kg 10 mg 6 mg
• -9 kg 11 mg 7 mg
• -10 kg 12 mg 8 mg
• -11 kg 13 mg 9 mg
• -12 kg 14 mg 10 mg
• -13 kg 16 mg 10 mg
• -14 kg 17 mg 11 mg
• -15 kg 18 mg 12 mg
• -16 kg 19 mg 13 mg
• -17 kg 20 mg 14 mg
• -18 kg 22 mg 14 mg
• -19 kg 23 mg 15 mg
• -20 kg 24 mg 16 mg
• -21 kg 25 mg 17 mg
• -22 kg 26 mg 18 mg
• -23 kg 28 mg 18 mg
• -24 kg 29 mg 19 mg
• -25 kg 30 mg 20 mg
• -
• -Dosierung des Pulvers zur Herstellung einer Suspension
• -Volumen zu verabreichen:
• -Für 1 Beutel: Dosis in mg x 1 ml / 1.25 mg = Menge in ml zu verabreichen
• -Für 2 Beutel: Dosis in mg x 1 ml / 2.5 mg = Menge in ml zu verabreichen
• -Tabelle 4: Anzahl Beutel und Volumen der oralen Suspension pro verschriebene Tagesdosis
• -Tagesdosis (mg) einzunehmen Anzahl Beutel (25 mg Pulver pro Beutel) in 20 ml Wasser aufzulösen Volumen der oralen Suspension (ml) das mit der Spritze eingenommen werden soll
• -6 mg 1 Beutel 5 ml
• -7 mg 1 Beutel 6 ml
• -8 mg 1 Beutel 7 ml
• -9 mg 1 Beutel 7 ml
• -10 mg 1 Beutel 8 ml
• -11 mg 1 Beutel 9 ml
• -12 mg 1 Beutel 10 ml
• -13 mg 1 Beutel 10 ml
• -14 mg 1 Beutel 11 ml
• -15 mg 1 Beutel 12 ml
• -16 mg 1 Beutel 13 ml
• -17 mg 1 Beutel 14 ml
• -18 mg 1 Beutel 14 ml
• -19 mg 1 Beutel 15 ml
• -20 mg 1 Beutel 16 ml
• -21 mg 1 Beutel 17 ml
• -22 mg 1 Beutel 18 ml
• -23 mg 1 Beutel 18 ml
• -24 mg 1 Beutel 19 ml
• -25 mg 1 Beutel 20 ml
• -26 mg 2 Beutel 10 ml
• -27 mg 2 Beutel 11 ml
• -28 mg 2 Beutel 11 ml
• -29 mg 2 Beutel 12 ml
• -30 mg 2 Beutel 12 ml
• -40 mg 2 Beutel 16 ml
• -50 mg 2 Beutel 20 ml
• -75 mg 3 Beutel 20 ml
• -
• -Die Suspension muss innerhalb von 30 Minuten nach der Herstellung eingenommen werden. Unbenutzte Suspension muss nach 30 Minuten entsorgt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Überwachung und Dosisanpassung
• -Tabelle 5: Dosisanpassung von Revolade bei pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahren
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 30% erhöhen
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 30% reduzieren
• ->400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.
• -
• +< 50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 25 mg erhöhen, bis maximal 75 mg/Tag.
• +≥ 200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 6).
• +Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 3).
• -Die Anpassung der Revolade-Dosis sollte gemäss Tabelle 6 erfolgen. Der Zielbereich der Thrombozytenzahl liegt dabei zwischen 75'000 und 100'000/μl.
• +Die Anpassung der Revolade-Dosis sollte gemäss Tabelle 3 erfolgen. Der Zielbereich der Thrombozytenzahl liegt dabei zwischen 75'000 und 100'000/μl.
• -Tabelle 6: Dosisanpassung von Revolade bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• +Tabelle 3: Dosisanpassung von Revolade bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• -<50'000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
• +< 50'000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
• ->200'000/μl bis ≤400'000/μl Reduktion der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Revolade-Dosis vermieden werden.
• ->400'000/µl Absetzen von Revolade, Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2 x wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Revolade Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• +> 200'000/μl bis ≤400'000/μl Reduktion der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Revolade-Dosis vermieden werden.
• +> 400'000/µl Absetzen von Revolade, Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2 x wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Revolade Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• -Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Revolade erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (= Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor >100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Revolade abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Revolade erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (=Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor > 100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Revolade abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren
• -Es gibt nur sehr limitierte Daten zu pädiatrischen Patienten unter 6 Jahre.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 2.5 mg/kg einmal täglich für 6 Monate.
• -Bei pädiatrischen SAA-Patienten asiatischer Abstammung (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen, Koreaner oder Thais) im Alter von 2 bis 5 Jahren sollte Eltrombopag in einer Dosis von 1.25 mg/kg einmal täglich für 6 Monate eingeleitet werden.
• -Tabelle 7: Dosis der Standardimmunsuppressionstherapie mit Eltrombopag in der Zulassungsstudie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Tabelle 4: Dosis der Standardimmunsuppressionstherapie mit Eltrombopag in der Zulassungsstudie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Cyclosporin* (therapeutische Dosis für 6 Monate, von Tag 1 bis Monat 6, angepasst, um einen therapeutischen Talzielspiegel zwischen 200 und 400 Mikrogramm/l zu erreichen) Patienten ab 12 Jahre: Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 3 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 6 mg/kg/Tag). Patienten >20 Jahre mit einem Körpermasseindex >35 oder Patienten im Alter von 12 bis 20 Jahren mit einem Körpermasseindex >95. Perzentil: Basierend auf dem angepassten Körpergewicht# 3 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 6 mg/kg/Tag). Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren: Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 6 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 12 mg/kg/Tag). Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit einem Körpermassenindex >95. Perzentil: Basierend auf dem angepassten Körpergewicht# 6 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 12 mg/kg/Tag).
• +Cyclosporin* (therapeutische Dosis für 6 Monate, von Tag 1 bis Monat 6, angepasst, um einen therapeutischen Talzielspiegel zwischen 200 und 400 Mikrogramm/l zu erreichen) Patienten ab 12 Jahre: Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 3 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 6 mg/kg/Tag). Patienten > 20 Jahre mit einem Körpermasseindex > 35 oder Patienten im Alter von 12 bis 20 Jahren mit einem Körpermasseindex > 95. Perzentil: Basierend auf dem angepassten Körpergewicht# 3 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 6 mg/kg/Tag). Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren: Basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht 6 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 12 mg/kg/Tag). Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit einem Körpermassenindex > 95. Perzentil: Basierend auf dem angepassten Körpergewicht# 6 mg/kg oral alle 12 Stunden (Gesamttagesdosis von 12 mg/kg/Tag).
• -Klinische Hämatologie- und Leberfunktionstests sollten während der gesamten Therapie mit Eltrombopag regelmäßig durchgeführt werden, und das Dosierungsschema von Eltrombopag sollte auf der Grundlage der Thrombozytenzahl gemäss Tabelle 8 angepasst werden.
• -In Tabelle 9 sind die Empfehlungen für die Unterbrechung, Reduzierung oder das Absetzen der Dosis von Eltrombopag bei der Behandlung von Leberfunktionsstörungen und Thrombosen/Embolieereignissen zusammengefasst.
• -Tabelle 8: Dosisanpassungen von Eltrombopag in der Erstlinientherapie bei schwerer aplastischer Anämie
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung oder Ansprechen
• ->200'000/μl bis ≤400'000/μl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg alle 2 Wochen auf die niedrigste Dosis, die eine Thrombozytenzahl ≥50'000/μl aufrecht erhählt. Bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren die Dosis um 12.5 mg verringern*.
• ->400'000/μl Absetzen von Eltrombopag für eine Woche. Sobald die Thrombozytenzahl bei <200'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis (oder 12.5 mg bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren)*.
• +Klinische Hämatologie- und Leberfunktionstests sollten während der gesamten Therapie mit Eltrombopag regelmässig durchgeführt werden, und das Dosierungsschema von Eltrombopag sollte auf der Grundlage der Thrombozytenzahl gemäss Tabelle 5 angepasst werden.
• +In Tabelle 6 sind die Empfehlungen für die Unterbrechung, Reduzierung oder das Absetzen der Dosis von Eltrombopag bei der Behandlung von Leberfunktionsstörungen und Thrombosen / Embolieereignissen zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Dosisanpassungen von Eltrombopag in der Erstlinientherapie bei schwerer aplastischer Anämie
• +Plättchenzahl Dosisanpassung oder Ansprechen
• +> 200'000/μl bis ≤400'000/μl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg alle 2 Wochen auf die niedrigste Dosis, die eine Thrombozytenzahl ≥50'000/μl aufrecht erhählt. Bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren die Dosis um 12.5 mg verringern*.
• +> 400'000/μl Absetzen von Eltrombopag für eine Woche. Sobald die Thrombozytenzahl bei < 200'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis (oder 12.5 mg bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren)*.
• -Tabelle 9: Empfohlene Dosismodifikation bei Leberfunktionsstörungen und Thrombose bzw. Embolie
• +Tabelle 6: Empfohlene Dosismodifikation bei Leberfunktionsstörungen und Thrombose bzw. Embolie
• -Leber-funktions-störungen Zunahme des ALT-Werts >6 x ULN: Absetzen von Eltrombopag. Sobald der ALT-Wert <5 x ULN beträgt, Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosis. Zunahme des ALT-Werts >6 x ULN nach der erneuten Einleitung von Eltrombopag (nicht auf andere auslösende Faktoren zurückzuführen, z.B. Serumkrankheit, Sepsis oder Azol-Antimykotika): Den ALT-Wert mindestens alle 3 bis 4 Tage überwachen. Wenn der ALT-Wert bei wiederholten Blutuntersuchungen >6 x ULN bleibt: Absetzen von Eltrombopag. Sobald der ALT-Wert <5 x ULN beträgt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer bezüglich der vorherigen Dosis um 25 mg reduzierten Dosis. Wenn der ALT-Wert mit der reduzierten Dosis auf >6 x ULN ansteigt: Reduzieren der Tagesdosis Eltrombopag um 25 mg bis der ALT-Wert <5 x ULN beträgt. Es liegen keine Daten zu einer Dosisänderung aufgrund von Leberfunktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten vor. Eine Dosisänderung proportional zu der bei Erwachsenen (z.B. 12.5 mg) sollte nach klinischem Ermessen in Betracht gezogen werden.
• -Thrombose bzw. Embolie Tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, TIA oder Schlaganfall, Myokardinfarkt zu jeglichem Zeitpunkt während der Behandlung mit Eltrombopag: Absetzen von Eltrombopag, aber Fortsetzen von h-ATG und Cyclosporin. Wenn der Thrombozytenspiegel zum Zeitpunkt der Thrombose >50'000/μl beträgt, wird eine Behandlung mit Enoxaparin oder einem anderen geeigneten Antikoagulans je nach klinischer Indikation empfohlen, bis die Thrombozytenzahl auf <20'000/μl sinkt oder eine Standardantikoagulationsbehandlung von 3 bis 6 Monaten abgeschlossen ist.
• +Leber-funktions-störungen Zunahme des ALT-Werts > 6 x ULN: Absetzen von Eltrombopag. Sobald der ALT-Wert < 5 x ULN beträgt, Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosis. Zunahme des ALT-Werts > 6 x ULN nach der erneuten Einleitung von Eltrombopag (nicht auf andere auslösende Faktoren zurückzuführen, z.B. Serumkrankheit, Sepsis oder Azol-Antimykotika): Den ALT-Wert mindestens alle 3 bis 4 Tage überwachen. Wenn der ALT-Wert bei wiederholten Blutuntersuchungen > 6 x ULN bleibt: Absetzen von Eltrombopag. Sobald der ALT-Wert < 5 x ULN beträgt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer bezüglich der vorherigen Dosis um 25 mg reduzierten Dosis. Wenn der ALT-Wert mit der reduzierten Dosis auf > 6 x ULN ansteigt: Reduzieren der Tagesdosis Eltrombopag um 25 mg bis der ALT-Wert < 5 x ULN beträgt. Es liegen keine Daten zu einer Dosisänderung aufgrund von Leberfunktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten vor. Eine Dosisänderung proportional zu der bei Erwachsenen (z.B. 12.5 mg) sollte nach klinischem Ermessen in Betracht gezogen werden.
• +Thrombose bzw. Embolie Tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, TIA oder Schlaganfall, Myokardinfarkt zu jeglichem Zeitpunkt während der Behandlung mit Eltrombopag: Absetzen von Eltrombopag, aber Fortsetzen von h-ATG und Cyclosporin. Wenn der Thrombozytenspiegel zum Zeitpunkt der Thrombose > 50'000/μl beträgt, wird eine Behandlung mit Enoxaparin oder einem anderen geeigneten Antikoagulans je nach klinischer Indikation empfohlen, bis die Thrombozytenzahl auf < 20'000/μl sinkt oder eine Standardantikoagulationsbehandlung von 3 bis 6 Monaten abgeschlossen ist.
• -Die Gesamtdauer der Behandlung mit Eltrombopag beträgt 6 Monate. Übermäßige Thrombozytenzahlreaktionen (wie in Tabelle 8 dargestellt) oder bestimmte unerwünschte Ereignisse (wie in Tabelle 9 dargestellt) erfordern ebenfalls das Absetzen von Eltrombopag.
• +Die Gesamtdauer der Behandlung mit Eltrombopag beträgt 6 Monate. Übermässige Thrombozytenzahlreaktionen (wie in Tabelle 5 dargestellt) oder bestimmte unerwünschte Ereignisse (wie in Tabelle 6 dargestellt) erfordern ebenfalls das Absetzen von Eltrombopag.
• -Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Revolade feststellbar und kann eine Aufdosierung erfordern. Dazu wird die Revolade-Dosis in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Revolade regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Revolade ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 10 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor Therapiebeginn von Revolade, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate nach dem Absetzen empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• -Tabelle 10: Dosisanpassungen von Revolade bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• +Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Revolade feststellbar und kann eine Aufdosierung erfordern. Dazu wird die Revolade-Dosis in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Revolade regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Revolade ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 7 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor Therapiebeginn von Revolade, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate nach dem Absetzen empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• +Tabelle 7: Dosisanpassungen von Revolade bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• -<50'000/µl nach mindestens 2 Behandlungswochen Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 150 mg/Tag
• +< 50'000/µl nach mindestens 2 Behandlungswochen Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 150 mg/Tag
• ->200'000/µl Revolade mindestens eine Woche aussetzen. Bei einer Thrombozytenzahl von <150'000/µl die Therapie mit einer um 50 mg verminderten Dosis wiederaufnehmen.
• ->200'000/µl nach 2 Behandlungswochen bei der niedrigsten Dosierung von Revolade Revolade absetzen. Neubeginn mit 25 mg oder der nächstniedrigen Dosis, sobald die Thrombozytenzahl <50'000/µl beträgt.
• +> 200'000/µl Revolade mindestens eine Woche aussetzen. Bei einer Thrombozytenzahl von < 150'000/µl die Therapie mit einer um 50 mg verminderten Dosis wiederaufnehmen.
• +> 200'000/µl nach 2 Behandlungswochen bei der niedrigsten Dosierung von Revolade Revolade absetzen. Neubeginn mit 25 mg oder der nächstniedrigen Dosis, sobald die Thrombozytenzahl < 50'000/µl beträgt.
• -Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1 x 109/l erreicht sind, sollte die Revolade-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Revolade unter Überwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5 x 109/l abfallen, kann Revolade wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• +Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen > 50'000/µl, Hämoglobinwerte > 10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von > 1 x 109/l erreicht sind, sollte die Revolade-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Revolade unter Überwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf < 30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf < 9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf < 0,5 x 109/l abfallen, kann Revolade wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• -Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 10) vorzunehmen.
• +Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3, Tabelle 7) vorzunehmen.
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit refraktärer schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 10) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• -In einer klinischen Studie zu nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelter schwerer aplastischer Anämie waren Patienten mit einem AST/ALT-Ausgangswert von >5 x ULN (Upper Limit of Normal) nicht teilnahmegeeignet. Die Anfangsdosis von Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Erstlinienbehandlung sollte je nach Bedarf auf der Grundlage der klinischen Beurteilung, der Verträglichkeit und der genauen Überwachung der Leberfunktion bestimmt werden.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit refraktärer schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, , Tabelle 3, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• +In einer klinischen Studie zu nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelter schwerer aplastischer Anämie waren Patienten mit einem AST/ALT-Ausgangswert von > 5 x ULN (Upper Limit of Normal) nicht teilnahmegeeignet. Die Anfangsdosis von Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Erstlinienbehandlung sollte je nach Bedarf auf der Grundlage der klinischen Beurteilung, der Verträglichkeit und der genauen Überwachung der Leberfunktion bestimmt werden.
• +Aus der Indikation der SAA liegen nur limitierte Sicherheitsdaten aus einer offenen Studie vor. Aufgrund der in dieser Indikation höheren Exposition kann ein häufigeres Auftreten und/oder ein höherer Schweregrad der nachfolgend beschriebenen unerwünschten Wirkungen (insbesondere von Hepatotoxizität und thromboembolischen Ereignissen) nicht ausgeschlossen werden. Analoges gilt auch für Arzneimittel-Interaktionen (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Grad 4 Neutropenien (<500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9% , unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• +Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9% , unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• -In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• +In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin < 3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• -In einer einarmigen offenen klinischen Studie bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten, die Eltrombopag gleichzeitig mit h-ATG und Cyclosporin erhielten, wurde bei 40/92 der Patienten ein ALT- oder AST-Wert von >3 x ULN mit einem Gesamt-Bilirubinspiegel von >1.5 x ULN berichtet. Keine dieser Erhöhungen führte zu einem Abbruch.
• +In einer einarmigen offenen klinischen Studie bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten, die Eltrombopag gleichzeitig mit h-ATG und Cyclosporin erhielten, wurde bei 40/92 der Patienten ein ALT- oder AST-Wert von > 3 x ULN mit einem Gesamt-Bilirubinspiegel von > 1.5 x ULN berichtet. Keine dieser Erhöhungen führte zu einem Abbruch.
• -Bei Patienten mit ITP, HCV und refraktärer SAA sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Revolade, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Revolade sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN = (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf >5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• +Bei Patienten mit ITP, HCV und refraktärer SAA sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Revolade, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Revolade sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN = (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• -Bei der Erstlinienbehandlung der schweren aplastischen Anämie sollten ALT-, AST- und Bilirubinwerte vor der Einleitung von Eltrombopag gemessen werden. Während der Behandlung sollte ein Anstieg der ALT-Werte wie in Tabelle 9 empfohlen gehandhabt werden.
• +Bei der Erstlinienbehandlung der schweren aplastischen Anämie sollten ALT-, AST- und Bilirubinwerte vor der Einleitung von Eltrombopag gemessen werden. Während der Behandlung sollte ein Anstieg der ALT-Werte wie in Tabelle 6 empfohlen gehandhabt werden.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Revolade (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• +Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin < 3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Revolade (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• -Revolade ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen/thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200'000/µl auf.
• +Revolade ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200'000/µl auf.
• -Lopinavir/Ritonavir:
• +Lopinavir / Ritonavir:
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen und Männern:
• +Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Frauen und Männern:
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 11).
• -Tabelle 11: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 12 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• -Tabelle 12: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +Tabelle 9: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• -In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 13). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Tabelle 13: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 10). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• +Tabelle 10: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• -Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten
• +Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten
• -Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eltrombopag wurde beim Menschen nicht ermittelt. In einer Studie an Erwachsenen zur relativen Bioverfügbarkeit führte Revolade als Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zu einer um 22% höheren Plasma-AUC(0-inf) als die Tablettenformulierung.
• +Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eltrombopag wurde beim Menschen nicht ermittelt.
• -Eltrombopag wird zu >99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Eltrombopag wird zu > 99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• +Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• -Die geschätzte Bioverfügbarkeit des Pulvers zur Herstellung einer oralen Suspension war bei Kindern gegenüber der Tablette um 29% geringer. Allerdings ist dieses Ergebnis im Hinblick auf das Alter der Patienten davon beeinflusst, dass nur 1 - 5 Jahre alte Patienten in den pädiatrischen Studien das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten.
• -Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 15 dargestellt.
• -Tabelle 15: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (> 60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg/Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag.
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• +Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg / Tag.
• +In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg / Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg / Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• -Bei einem unerwartet hohen Serumkreatininspiegel sollte der Harnstoff im Blut bestimmt werden. Ggf. sollte das Ergebnis mithilfe einer zweiten Untersuchung mit einer anderen Testmethode überprüft werden.
• -Haltbarkeit:
• +Bei einem unerwartet hohen Serumkreatininspiegel sollte der Harnstoff im Blut bestimmt werden. Ggf. Sollte das Ergebnis mithilfe einer zweiten Untersuchung mit einer anderen Testmethode überprüft werden.
• +Haltbarkeit
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension: Die Suspension sollte nach der Zubereitung umgehend innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.
• -Revolade soll nicht über 30 °C gelagert werden.
• +Revolade soll nicht über 30°C gelagert werden.
• -60122, 65936 (Swissmedic).
• +60122 (Swissmedic).
• -Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 25 mg: 30 (A)
• -April 2020.
• +September 2020.