• -Wirkstoff: Propranololi hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Aromatica: vanillinum, saccharinum natricum, hydroxyethylcellulosum (aus gentechnisch veränderte Baumwolle hergestellt), excipiens ad solutionum pro 1 ml.
• +Wirkstoffe: Propranololi hydrochloridum
• +Hilfsstoffe: Aromatica: vanillinum, saccharinum natricum, hydroxyethylcellulosum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) excipiens ad solutionum pro 1 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Hemangiol sollte von Ärzten, die über Erfahrung in Diagnose, Behandlung und Management des infantilen Hämangioms verfügen, in einem kontrollierten klinischen Umfeld mit angemessenen Einrichtungen zur Handhabung unerwünschter Reaktionen, einschliesslich solcher, die Notfallmassnahmen erfordern, initiiert werden.
• +Dosierung / Anwendung
• +Die Behandlung mit HEMANGIOL sollte von Ärzten, die über Erfahrung in Diagnose, Behandlung und Management des infantilen Hämangioms verfügen, in einem kontrollierten klinischen Umfeld mit angemessenen Einrichtungen zur Handhabung unerwünschter Reaktionen, einschließlich solcher, die Notfallmaßnahmen erfordern, initiiert werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag, die in zwei separate Dosen zu 0,5 mg/kg aufgeteilt wird. Wenn der Patient das Medikament gut verträgt, kann die Dosis nur unter ärztlicher Aufsicht erhöht werden. Die Dosiserhöhung ist wie folgt vorzunehmen: 1 Woche lang 1 mg/kg/Tag, anschliessend 1 Woche lang 2 mg/kg/Tag und dann 3 mg/kg/Tag als Erhaltungsdosis.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag, die in zwei separate Dosen zu 0,5 mg/kg aufgeteilt wird. Wenn der Patient das Medikament gut verträgt, kann die Dosis nur unter ärztlicher Aufsicht erhöht werden. Die Dosiserhöhung ist wie folgt vorzunehmen: 1 Woche lang 1 mg/kg/Tag, anschließend 1 Woche lang 2 mg/kg/Tag und dann 3 mg/kg/Tag als Erhaltungsdosis.
• -Gewicht (kg) Dosis zweimal am Tag gegeben Dosis zweimal am Tag gegeben Dosis zweimal am Tag gegeben
• -2 bis <2.5 1 mg (0,3 ml) 2 mg (0,6 ml) 3 mg (0,8 ml)
• -2.5 bis <3 1 mg (0,4 ml) 2.5 mg (0,8 ml) 3.5 mg (1 ml)
• -3 bis <3.5 1.5 mg (0,5 ml) 3 mg (0,9 ml) 4.5 mg (1,2 ml)
• -3.5 bis <4 1.5 mg (0,5 ml) 3.5 mg (1,1 ml) 5 mg (1,4 ml)
• -4 bis <4.5 2 mg (0,6 ml) 4 mg (1,2 ml) 6 mg (1,6 ml)
• -4.5 bis <5 2 mg (0,7 ml) 4.5 mg (1,4 ml) 6.5 mg (1,8 ml)
• -5 bis <5.5 2.5 mg (0,8 ml) 5 mg (1,5 ml) 7.5 mg (2 ml)
• -5.5 bis <6 2.5 mg (0,8 ml) 5.5 mg (1,7 ml) 8 mg (2,2 ml)
• -6 bis <6.5 3 mg (0,9 ml) 6 mg (1,8 ml) 9 mg (2,4 ml)
• -6.5 bis <7 3 ​mg (1 ml) 6.5 ​mg (2 ml) 9.5 ​mg (2,6 ​ml)
• -7 bis <7.5 3.5 mg (1,1 ml) 7 mg (2,1 ml) 10.5 mg (2,8 ml)
• -7.5 bis <8 3.5 mg (1,1 ml) 7.5 mg (2,3 ml) 11 mg (3 ml)
• -8 bis <8.5 4 mg (1,2 ml) 8 mg (2,4 ml) 12 mg (3,2 ml)
• -8.5 bis <9 4 mg (1,3 ml) 8.5 mg (2,6 ml) 12.5 mg (3,4 ml)
• -9 bis <9.5 4.5 mg (1,4 ml) 9 mg (2,7 ml) 13.5 mg (3,6 ml)
• -9.5 bis <10 4.5 ​mg (1,4 ml) 9.5 ​mg (2,9 ml) 14 ​mg (3,8 ml)
• -10 bis <10.5 5 ​mg (1,5 ml) 10 ​mg (3,0 ml) 15 ​mg (4 ml)
• -10.5 bis <11 5 ​mg (1,6 ml) 10.5 ​mg (3,2 ml) 15.5 ​mg (4,2 ml)
• -11 bis <11.5 5.5 ​mg (1,7 ml) 11 ​mg (3,3 ml) 16.5 ​mg (4,4 ml)
• -11.5 bis <12 5.5 ​mg (1,7 ml) 11.5 ​mg (3,5 ml) 17 ​mg (4,6 ml)
• -12 bis <12.5 6 ​mg (1,8 ml) 12 ​mg (3,6 ml) 18 ​mg (4,8 ml)
• +Gewicht (kg) Dosis zweimal am Tag gegeben
• +2 bis <2.5 1 mg 2 mg 3 mg
• +2.5 bis <3 1 mg 2.5 mg 3.5 mg
• +3 bis <3.5 1.5 mg 3 mg 4.5 mg
• +3.5 bis <4 1.5 mg 3.5 mg 5 mg
• +4 bis <4.5 2 mg 4 mg 6 mg
• +4.5 bis <5 2 mg 4.5 mg 6.5 mg
• +5 bis <5.5 2.5 mg 5 mg 7.5 mg
• +5.5 bis <6 2.5 mg 5.5 mg 8 mg
• +6 bis <6.5 3 mg 6 mg 9 mg
• +6.5 bis <7 3 mg 6.5 mg 9.5 mg
• +7 bis <7.5 3.5 mg 7 mg 10.5 mg
• +7.5 bis <8 3.5 mg 7.5 mg 11 mg
• +8 bis <8.5 4 mg 8 mg 12 mg
• +8.5 bis <9 4 mg 8.5 mg 12.5 mg
• +9 bis <9.5 4.5 mg 9 mg 13.5 mg
• +9.5 bis <10 4.5 mg 9.5 mg 14 mg
• +10 bis <10.5 5 mg 10 mg 15 mg
• +10.5 bis <11 5 mg 10.5 mg 15.5 mg
• +11 bis <11.5 5.5 mg 11 mg 16.5 mg
• +11.5 bis <12 5.5 mg 11.5 mg 17 mg
• +12 bis <12.5 6 mg 12 mg 18 mg
• -Bei der Minderheit der Patienten, die nach Absetzen der Behandlung ein Rezidiv der Symptome zeigen, kann die Behandlung unter denselben Bedingungen erneut begonnen werden.
• +Bei der Minderheit der Patienten, die nach Absetzen der Behandlung ein Rezidiv der Symptome zeigen, kann die Behandlung unter denselben Bedingungen erneut begonnen.
• -Säuglinge mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung
• +Säuglinge mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung:
• -Um das Risiko einer Hypoglykämie vorzubeugen, ist Hemangiol während oder unmittelbar nach einer Nahrungsaufnahme zu verabreichen. Das Arzneimittel muss mittels einer graduierten Oralspritze direkt in den Mund des Kindes verabreicht werden. Die Spritze liegt der Flasche mit der Lösung zum einnehmen bei und ist für Milligramm Propranolol (Base) kalibriert.
• +Um das Risiko einer Hypoglykämie vorzubeugen, ist Hemangiol während oder unmittelbar nach einer Nahrungsaufnahme zu verabreichen. Das Arzneimittel muss mittels einer graduierten Oralspritze direkt in den Mund des Kindes verabreicht werden. Die Spritze liegt der Flasche mit der Lösung zum Einnehmen bei und ist für Milligramm Propranolol (Base) kalibriert.
• -Um das Risiko einer Hypoglykämie auszuschalten, müssen Hemangiol und die Nahrung von derselben Person gegeben werden. Wenn verschiedene Personen einbezogen sind, ist eine gute Kommunikation unabdingbar, um die Sicherheit des Kindes zu gewährleisten.
• +Um das Risiko einer Hyperglykämie auszuschalten, müssen Hemangiol und die Nahrung von derselben Person gegeben werden. Wenn verschiedene Personen einbezogen sind, ist eine gute Kommunikation unabdingbar, um die Sicherheit des Kindes zu gewährleisten.
• -·Gewicht <2 kg
• +·Gewicht < 2kg
• -·Erkrankung des Sinusknotens (einschliesslich sinuatrialer Block)
• +·Erkrankung des Sinusknotens (einschließlich sinuatrialer Block)
• -Herzfrequenz (Schläge/Minute) 100 90 80
• +Herzfrequenz (Schläge / Minute) 100 90 80
• -Vor Beginn der Therapie mit Propranolol müssen die mit der Anwendung dieses Wirkstoffs verbundenen Risiken abgeklärt werden. Die Anamnese muss ausgewertet werden und es muss eine vollständige klinische Untersuchung erfolgen, einschliesslich Messung der Herzfrequenz sowie Abhören von Herz und Lunge.
• +Vor Beginn der Therapie mit Propranolol müssen die mit der Anwendung dieses Wirkstoffs verbundenen Risiken abgeklärt werden. Die Anamnese muss ausgewertet werden und es muss eine vollständige klinische Untersuchung erfolgen, einschließlich Messung der Herzfrequenz sowie Abhören von Herz und Lunge.
• -Nach der ersten Einnahme und jeder Dosiserhöhung sind mindestens 4 Stunden lang eine klinische Überwachung, einschliesslich Blutdruck und Herzfrequenz vorzunehmen. Falls eine symptomatische Bradykardie oder Bradykardie unter 80 bpm, ist sofort der Rat eines Spezialisten einzuholen.
• +Nach der ersten Einnahme und jeder Dosiserhöhung sind mindestens 4 Stundenlang eine klinische Überwachung, einschliesslich Blutdruck und Herzfrequenz vorzunehmen. Falls eine symptomatische Bradykardie oder Bradykardie unter 80 bpm, ist sofort der Rat eines Spezialisten einzuholen.
• -Durch den Blutdruckabfall und die Verminderung des Blutflusses durch verstopfte, enge oder von Stenose betroffene Gefässe könnte Propranolol bei Patienten mit PHACE-Syndrom und schweren zerebrovaskulären Anomalien das Schlaganfallrisiko erhöhen.
• -Vor der Entscheidung über eine Therapie mit Propranolol sind Säuglinge mit einem grossen infantilen Hämangiom im Gesichtsbereich gründlich auf eine mögliche Arteriopathie im Zusammenhang mit dem PHACE-Syndrom zu untersuchen. Dabei müssen eine Magnetresonanzangiographie von Kopf und Hals sowie ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung des Herzens unter Einbeziehung des Aortenbogens durchgeführt werden.
• +Durch den Blutdruckabfall und die Verminderung des Blutflusses durch verstopfte, enge oder von Stenose betroffene Gefäße könnte Propranolol bei Patienten mit PHACE-Syndrom und schweren zerebrovaskulären Anomalien das Schlaganfallrisiko erhöhen.
• +Vor der Entscheidung über eine Therapie mit Propranolol sind Säuglinge mit einem großen infantilen Hämangiom im Gesichtsbereich gründlich auf eine mögliche Arteriopathie im Zusammenhang mit dem PHACE-Syndrom zu untersuchen. Dabei müssen eine Magnetresonanzangiographie von Kopf und Hals sowie ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung des Herzens unter Einbeziehung des Aortenbogens durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit grossen ulzerierten Hämangiomen traten Fälle von Hyperkaliämie auf. Bei diesen Patienten ist eine Überwachung der Elektrolyte angezeigt.
• +Bei Patienten mit groβen ulzerierten Hämangiomen traten Fälle von Hyperkaliämie auf. Bei diesen Patienten ist eine Überwachung der Elektrolyte angezeigt.
• -Eine engmaschige klinische Überwachung jeglicher eingeschränkten Toleranz gegenüber Propranolol ist angezeigt.
• -Einfluss von Propranolol auf die gleichzeitig verabreichten Arzneimittel
• -Der Einfluss von Propranolol auf die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln ist in der unten aufgeführte Tabelle dargestellt:
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Einfluss auf die Plasma-Konzentration der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel
• -Amidanästhetika (Lidocain, Bupivacain, Mepivacain) Anstieg
• +·Eine engmaschige klinische Überwachung jeglicher eingeschränkten Toleranz gegenüber Propranolol ist angezeigt.
• +Einfluss von Propranolol auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel:
• +Der Einfluss von Propranolol auf die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, ist in der unten aufgeführten Tabelle dargestellt:
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Einfluss auf die Plasma- Konzentration gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• +Amid-anästhetika (Lidocain, Bupivacain, Mepivacain) Anstieg
• -Propafenon Anstieg >200%
• -Nifedipin Anstieg 80%
• +Propafenon Anstieg > 200 %
• +Nifedipin Anstieg 80 %
• -Zolmitriptan Anstieg 60%
• -Rizatriptan Anstieg 80%
• -Thioridazin Anstieg 370%
• +Zolmitriptan Anstieg 60 %
• +Rizatriptan Anstieg 80 %
• +Thioridazin Anstieg 370 %
• -Theophyllin Anstieg 70%
• +Theophyllin Anstieg 70 %
• -Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Propranonol
• -Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Plasma-Konzentration von Propranolol ist in der unten aufgeführte Tabelle dargestellt:
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Einfluss auf die Plasma-Konzentration von Propranolol
• +Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Propranonol:
• +Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Plasma-Konzentration von Propranolol, ist in der unten aufgeführten Tabelle dargestellt:
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Einfluss auf die Plasma- Konzentration von Propranolol
• -Quinidin Anstieg >200%
• -Nisoldipin Anstieg 50%
• -Nicardipin Anstieg 80%
• -Chlorpromazin Anstieg 70%
• -Cimetidin Anstieg 50%
• -Cholestyramin, Colestipol Abnahme 50%
• +Quinidin Anstieg > 200%
• +Nisoldipin Anstieg 50 %
• +Nicardipin Anstieg 80 %
• +Chlorpromazin Anstieg 70 %
• +Cimetidin Anstieg 50 %
• +Cholestyramin, colestipol Abstieg 50 %
• -Propafenon Anstieg 200%
• -Aluminumhydroxid Abnahme 50%
• +Propafenon Anstieg 200 %
• +Aluminumhydroxid Abnahme 50 %
• -Bradykardie-induzierende Calciumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil, Bepridil)
• -Die gleichzeitige Gabe von Propranolol kann zu einem veränderten Automatismus (übermässige Bradykardie, Sinusarrest), sinoatrialen und atrioventrikulären Überleitungsstörungen sowie einem erhöhten Risiko für mit Herzinsuffizienz einhergehende ventrikuläre Arrhythmien (Torsades-de-Pointes) führen.
• +Bradykardie –induzierende Calciumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil, Bepridil)
• +Die gleichzeitige Gabe von Propranolol kann zu einem veränderten Automatismus (übermäβige Bradykardie, Sinusarrest), sinoatrialen und atrioventrikulären Überleitungsstörungen sowie einem erhöhten Risiko für mit Herzinsuffizienz einhergehende ventrikuläre Arrhythmien (Torsades-de-Pointes) führen.
• -Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
• +Kombinationen, die Vorsichtsmaβnahmen erfordern
• -·Der Metabolismus von Propranolol ist bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin vermindert, was zu einer zwei- bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem grösseren Ausmass der klinischen Betablockade führt.
• +·Der Metabolismus von Propranolol ist bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin vermindert, was zu einer zwei- bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem größeren Ausmaß der klinischen Betablockade führt.
• -·Die Metabolisierung von Lidocain wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol gehemmt, was zu 25% höheren Lidocain-Konzentrationen führt. Nach gleichzeitiger Anwendung von Propranolol wurde über eine Lidocain-Toxizität (unerwünschte neurologische und Herzwirkungen) berichtet.
• +·Die Metabolisierung von Lidocain wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol gehemmt, was zu 25 % höheren Lidocain-Konzentrationen führt. Nach gleichzeitiger Anwendung von Propranolol wurde über eine Lidocain-Toxizität (unerwünschte neurologische und Herzwirkungen) berichtet.
• -Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten, die einen Betarezeptorenblocker erhalten, ein Dihydropyridin angewendet wird. Beide Wirkstoffe können Hypotonie und/oder Herzinsuffizienz bei Patienten hervorrufen, deren Herzfunktion partiell durch additive inotrope Effekte kontrolliert wird. Die gleichzeitige Gabe kann die reflektorische Sympathikus-Reaktion, die bei überschiessender distaler Gefässerweiterung aktiviert ist, vermindern.
• +Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten, die einen Betarezeptorenblocker erhalten, ein Dihydropyridin angewendet wird. Beide Wirkstoffe können Hypotonie und/ oder Herzinsuffizienz bei Patienten hervorrufen, deren Herzfunktion partiell durch additive inotrope Effekte kontrolliert wird. Die gleichzeitige Gabe kann die reflektorische Sympathikus-Reaktion, die bei überschiessender distaler Gefässerweiterung aktiviert ist, vermindern.
• -In Kombination mit Betarezeptorenblockern können Blutdruck-senkende Mittel Hypotonie, insbesondere orthostatische Hypotonie hervorrufen oder verstärken. Hinsichtlich zentral wirksame blutdrucksenkender Mittel können Betarezeptorenblocker, die nach einem abruptem Absetzen von Clonidin möglicherweise auftretende Rebound-Hypertonie verstärken. Propranolol muss mehrere Tage vor Beendigung der Behandlung mit Clonidin abgesetzt werden.
• +In Kombination mit Betarezeptorenblockern können Blutdrucksenkende Mittel Hypotonie, insbesondere orthostatische Hypotonie hervorrufen oder verstärken. Hinsichtlich zentral wirksame blutdrucksenkender Mittel können Betarezeptorenblocker, die nach abruptem Absetzen von Clonidin möglicherweise auftretende Rebound-Hypertonie verstärken. Propranolol muss mehrere Tage vor Beendigung der Behandlung mit Clonidin abgesetzt werden.
• -Diese Arzneimitteln können eine posturale Hypotonie induzieren (Nitratderivate, Phosphodiesterase-5-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Dopaminagonisten, Levopoda, Amifostin, Baclofen…), welche bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol verstärkt werden kann.
• +Diese Arzneimittel können eine posturale Hypotonie induzieren (Nitratderivate, Phosphodiesterase-5-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Dopaminagonisten, Levopoda, Amifostin, Baclofen…), welche bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol verstärkt werden kann.
• -Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitgen Verabreichung von Propranolol und Ergotamin, Dihydroergotamin oder ähnliche Substanzen. Eine solche Kombination rief vereinzelt vasospastische Reaktionen hervor.
• +Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Propranolol und Ergotamin, Dihydroergotamin oder ähnliche Substanzen. Eine solche Kombination rief vereinzelt vasospastische Reaktionen hervor.
• -Inhalationsnarkotika können sowohl die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels als auch die kompensatorische Gefässkontraktion herabsetzen, wenn sie zusammen mit Propranolol verabreicht werden. Betastimulierende Wirkstoffe können verwendet werden, um die betablockierenden Wirkung aufzuheben.
• +Inhalationsnarkotika können sowohl die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels als auch die kompensatorische Gefäßkontraktion herabsetzen, wenn sie zusammen mit Propranolol verabreicht werden. Betastimulierende Wirkstoffe können verwendet werden, um die betablockierenden Wirkung aufzuheben.
• -Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP2D6, wie Amiodaron, Cimetidin, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Ritonavir, erhöht sein. Mit Ranitidin oder Lansoprazol wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.
• +Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP2D6,
• +wie Amiodaron, Cimetidin, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Ritonavir, erhöht sein. Mit Ranitidin oder Lansoprazol wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.
• -Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP1A2, wie Amiodaron, Imipramin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Isoniazid, Theophyllin, Zileuton, Zolmitriptan und Rizatriptan, erhöht sein.
• +Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP1A2,
• +wie Amiodaron, Imipramin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Isoniazid, Theophyllin, Zileuton, Zolmitriptan und Rizatriptan, erhöht sein.
• -Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP2C19, wie Fluconazol, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Teniposid und Tolbutamid, erhöht sein. Mit Omeprazol wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.
• +Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP2C19,
• +wie Fluconazol, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Teniposid und Tolbutamid, erhöht sein. Mit Omeprazol wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Stillende Frauen: siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Interaktionen».
• +Stillende Frauen: siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und Abschnitt „Interaktionen“
• -Sicherheit von Hemangiol wurde nicht bei Patienten im Alter >1 Jahr untersucht.
• -Im Allgemeinen waren die unerwünschten Wirkungen, über die im Rahmen eines Sonderbewilligung-Programms und in der Literatur berichtet wurde, Hypoglykämie (und damit im Zusammenhang stehende Ereignisse wie hypoglykämische Krampfanfälle) sowie Verschlechterung von Atemwegsinfektionen mit Atemnot.
• +Sicherheit von Hemangiol wurde nicht bei Patienten im Alter >1Jahr untersucht.
• +Im Allgemeinen waren die unerwünschten Wirkungen, über die im Rahmen eines sonderbewilligung-Programms und in der Literatur berichtet wurde, Hypoglykämie (und damit im Zusammenhang stehende Ereignisse wie hypoglykämische Krampfanfälle) sowie Verschlechterung von Atemwegsinfektionen mit Atemnot.
• -Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der Grösse der klinischen Datenbank sind die Kategorien «selten» und «sehr selten» nicht vertreten.
• +Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der Größe der klinischen Datenbank sind die Kategorien „selten“ und „sehr selten“ nicht vertreten.
• - Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
• + Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht Bekannt
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen Agitation, Albträume, Reizbarkeit
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen Agitation Albträume Reizbarkeit
• -Gefässerkrankungen Periphere Kälte Hypotonie, Vasokonstriktion, Raynaud-Syndrom
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Bronchospasmus
• +Gefäß Erkrankungen Periphere Kälte Hypotonie, Vasokontriktion, Raynaud-Syndrom
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Broncho-spasmus
• -Untersuchungen Verminderter Blutdruck Verminderter Blutzucker, verlangsamte Herzfrequenz Agranulozytose, Hyperkaliämie
• +Untersuchungen Verminderter Blutdruck Verminderter Blutzucker, Verlangsamte Herzfrequenz Agranulo-zytose, Hyper-kaliämie
• -Bezüglich der Infektionen der unteren Atemwege wie Bronchitis oder Bronchiolitis wurde bei Patienten, die mit Hemangiol behandelt wurden, aufgrund der bronchokonstriktiven Wirkung von Propranolol eine Verschlechterung der Symptome (einschliesslich Bronchospasmus) beobachtet. Diese Wirkungen führten in seltenen Fällen zu einem endgültigen Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bezüglich der Infektionen der unteren Atemwege wie Bronchitis oder Bronchiolitis wurde bei Patienten, die mit Hemangiol behandelt wurden, aufgrund der bronchokonstriktiven Wirkung von Propranolol eine Verschlechterung der Symptome (einschließlich Bronchospasmus) beobachtet. Diese Wirkungen führten in seltenen Fällen zu einem endgültigen Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Häufig wurde über Durchfall berichtet, der nicht immer mit einer infektiösen Erkrankung des Gastrointestinaltrakts einherging. Das Auftreten von Durchfall scheint zwischen 1 und 3 mg/kg/Tag dosisabhängig zu sein. Keiner der Fälle war schwerwiegend oder führte zum Behandlungsabbruch.
• +Häufig wurde über Durchfall berichtet, der nicht immer mit einer infektiösen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes einherging. Das Auftreten von Durchfall scheint zwischen 1 und 3 mg/kg/Tag dosisabhängig zu sein. Keiner der Fälle war schwerwiegend oder führte zum Behandlungsabbruch.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden kann das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Literatur wurde von einigen wenigen Fällen Hyperkaliämie bei Patienten mit grossen ulzerierten Hämangiomen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden kann das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +In der Literatur wurde von einigen wenigen Hyperkaliämie Fällen bei Patienten mit groβen ulzerierten Hämangiomen berichtet (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Unterstützende Massnahmen und Behandlung
• -Der Patient sollte an einen Herzmonitor angeschlossen und Vitalparameter, geistiger Zustand und Blutzucker überwacht werden. Intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei Hypotonie und Gabe von Atropin bei Bradykardie sollte erfolgen. Spricht der Patient nicht ausreichend auf die intravenöse Flüssigkeitszufuhr an, sind Glukagon und anschliessend Katecholamine zu erwägen. Bei einem Bronchospasmus können Isoproterenol und Aminophyllin angewendet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +Unterstützende Maßnahmen und Behandlung:
• +Der Patient sollte an einen Herzmonitor angeschlossen und Vitalparameter, geistiger Zustand und Blutzucker überwacht werden. Intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei Hypotonie und Gabe von Atropin bei Bradykardie sollte erfolgen. Spricht der Patient nicht ausreichend auf die intravenöse Flüssigkeitszufuhr an, sind Glukagon und anschließend Katecholamine zu erwägen. Bei einem Bronchospasmus können Isoproterenol und Aminophyllin angewendet werden.
• +Eigenschaften / Wirkungen
• -·Eine antiangiogenetische Wirkung von Propranolol, gekennzeichnet durch eine Abnahme der Proliferation von vaskulären Endothelzellen, eine Reduktion der Neovaskularisation und der Bildung von Gefässröhren sowie eine verminderte Sekretion von Matrix-Metalloproteinase 9;
• -·Eine apoptoseauslösende Wirkung auf die Kapillar-endothelzellen;
• +·Eine antiangiogenetische Wirkung von Propranolol, gekennzeichnet durch eine Abnahme der Proliferation von vaskulären Endothelzellen, eine Reduktion der Neovaskularisation und der Bildung von Gefäβröhren sowie eine verminderte Sekretion von Matrix-Metalloproteinase 9;
• +·Eine apoptoseauslösende Wirkung auf die Kapillarendothelzellen;
• -Die Wirksamkeit von Propranolol bei Säuglingen (Alter bei Behandlungsbeginn 5 Wochen bis 5 Monate) mit proliferativem infantilem Hämangiom, das einer systemischen Therapie bedarf, wurde im Rahmen einer zulassungsrelevanten randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, adaptiven Mehrfachdosisstudie der Phase II/III untersucht, deren Ziel es war, vier Behandlungs-schemata von Propranolol (1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate) mit Placebo zu vergleichen (doppelblind).
• -Die Behandlung wurde 456 Patienten verabreicht (401 erhielten Propranolol in einer Dosis von 1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate, 55 erhielten Placebo), einschliesslich einer Aufdosierung von 3 Wochen. Die Patienten (71,3% weiblich; 37% im Alter von 35-90 Tagen und 63% im Alter von 91-150 Tagen) wiesen zu 70% ein Zielhämangiom am Kopf auf und die Mehrzahl der infantilen Hämangiome war örtlich begrenzt (89%).
• +Die Wirksamkeit von Propranolol bei Säuglingen (Alter bei Behandlungsbeginn 5 Wochen bis 5 Monate) mit proliferativem infantilem Hämangiom, das einer systemischen Therapie bedarf, wurde im Rahmen einer zulassungsrelevanten randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, adaptiven Mehrfachdosisstudie der Phase II/III untersucht, deren Ziel es war, vier Behandlungsschemata von Propranolol (1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate) mit Placebo zu vergleichen (doppelblind).
• +Die Behandlung wurde 456 Patienten verabreicht (401 erhielten Propranolol in einer Dosis von 1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate, 55 erhielten Placebo), einschließlich einer Aufdosierung von 3 Wochen. Die Patienten (71,3 % weiblich; 37 % im Alter von 35-90 Tagen und 63 % im Alter von 91-150 Tagen) wiesen zu 70 % ein Zielhämangiom am Kopf auf und die Mehrzahl der infantilen Hämangiome war örtlich begrenzt (89 %).
• -Das Schema mit 3 mg/kg/Tag über 6 Monate, das am Ende des Phase-II-Teils der Studie ausgewählt wurde, führte bei 60,4% der Patienten zu einem Behandlungserfolg im Vergleich zu 3,6% im Placeboarm (p-Wert <0,0001). In den nach Alter (35-90 Tage/91-150 Tage), Geschlecht und Ort des Hämangioms (Kopf/Körper) eingeteilten Untergruppen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf Propranolol festgestellt. Bei 88% der Patienten wurde nach 5-wöchiger Behandlung mit Propranolol eine Verbesserung des Hämangioms beobachtet. Bei 11,4% der Patienten war nach Behandlungsende eine erneute Behandlung notwendig.
• +Das Schema mit 3 mg/kg/Tag über 6 Monate, das am Ende des Phase-II-Teils der Studie ausgewählt wurde, führte bei 60,4 % der Patienten zu einem Behandlungserfolg im Vergleich zu 3,6 % im Placeboarm (p-Wert < 0,0001). In den nach Alter (35-90 Tage/91-150 Tage), Geschlecht und Ort des Hämangioms (Kopf/Körper) eingeteilten Untergruppen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf Propranolol festgestellt. Bei 88 % der Patienten wurde nach 5-wöchiger Behandlung mit Propranolol eine Verbesserung des Hämangioms beobachtet. Bei 11,4 % der Patienten war nach Behandlungsende eine erneute Behandlung notwendig.
• -Nach oraler Applikation wird Propranolol nahezu vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus durch die Leber und im Durchschnitt gelangen nur etwa 25% des Propranolols in den systemischen Kreislauf. Spitzenplasmakonzentrationen treten ungefähr 1 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis auf. Die Gabe von proteinreichen Nahrungsmitteln erhöht die Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50%, ohne dass sich die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ändert.
• +Nach oraler Applikation wird Propranolol nahezu vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus durch die Leber und im Durchschnitt gelangen nur etwa 25 % des Propranolols in den systemischen Kreislauf. Spitzenplasmakonzentrationen treten ungefähr 1 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis auf. Die Gabe von proteinreichen Nahrungsmitteln erhöht die Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50 %, ohne dass sich die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ändert.
• -Ungefähr 90% des im Blut befindlichen Propranolols sind an Plasmaproteine (Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein) ge-bunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt ca. 4 l/kg. Propranolol überwindet die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
• -Metabolismus und Elimination
• -Propranolol wird auf drei Hauptwegen metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-Hydroxylierung), N-Dealkylierung gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation und direkte Glucuronidierung. Die prozentualen Beiträge dieser Wege zum Gesamtmetabolismus sind 42%, 41% bzw. 17%, allerdings gibt es eine beträchtliche Variabilität zwischen einzelnen Personen. Die vier wichtigsten Endmetaboliten sind Propranolol-Glucuronid, Naphthyloxy-Milchsäure und -Glucuronsäure sowie konjugierte Sulfate von 4-Hydroxy-Propranolol. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 (aromatische Hydroxylierung), CYP1A2 (Kettenoxidation) und in einem geringeren Ausmass auch CYP2C19 an der Metabolisierung von Propranolol beteiligt sind. 4-Hydroxy-Propranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.
• -Hinsichtlich der oralen Clearance oder der Eliminations-halbwertszeit wurde bei gesunden Probanden kein Unterschied zwischen extensiven und schwachen CYP2D6-Metabolisierern festgestellt.
• -Die Plasmahalbwertszeit von Propranolol liegt im Bereich von 3 bis 6 Stunden. Weniger als 1% der Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
• +Ungefähr 90 % des im Blut befindlichen Propranolols sind an Plasmaproteine (Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein) gebunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt ca. 4 l/kg. Propranolol überwindet die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
• +Metabolismus und Elimination:
• +Propranolol wird auf drei Hauptwegen metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-Hydroxylierung), N-Dealkylierung gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation und direkte Glucuronidierung. Die prozentualen Beiträge dieser Wege zum Gesamtmetabolismus sind 42 %, 41 % bzw. 17 %, allerdings gibt es eine beträchtliche Variabilität zwischen einzelnen Personen. Die vier wichtigsten Endmetaboliten sind Propranolol-Glucuronid, Naphthyloxy-Milchsäure und -Glucuronsäure sowie konjugierte Sulfate von 4-Hydroxy-Propranolol. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 (aromatische Hydroxylierung), CYP1A2 (Kettenoxidation) und in einem geringeren Ausmaß auch CYP2C19 an der Metabolisierung von Propranolol beteiligt sind. 4-Hydroxy-Propranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.
• +Hinsichtlich der renalen Clearance oder der Eliminationshalbwertszeit wurde bei gesunden Probanden kein Unterschied zwischen extensiven und schwachen CYP2D6-Metabolisierern festgestellt.
• +Die Plasmahalbwertszeit von Propranolol liegt im Bereich von 3 bis 6 Stunden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
• -Die scheinbare orale Clearance betrug 2,71 l/h/kg bei Säuglingen im Alter von 65-120 Tagen und 3,27 l/h/kg bei 181-240 Tage alten Säuglingen. Um das Körpergewicht korrigiert, waren die bei Säuglingen festgestellten primären pharmakokinetischen Parameter für Propranolol (wie Plasma-Clearance) ähnlich den in der Literatur berichteten Parametern für Erwachsene.
• -Der Metabolit 4-Hydroxy-Propranolol wurde quantifiziert; seine Plasmaexposition war im Vergleich zur Exposition gegenüber der Muttersubstanz weniger als 7%.
• +Die scheinbare renale Clearance betrug 2,71 l/h/kg bei Säuglingen im Alter von 65-120 Tagen und 3,27 l/h/kg bei 181-240 Tage alten Säuglingen. Um das Körpergewicht korrigiert, waren die bei Säuglingen festgestellten primären pharmakokinetischen Parameter für Propranolol (wie Plasma-Clearance) ähnlich den in der Literatur berichteten Parametern für Erwachsene.
• +Der Metabolit 4-Hydroxy-Propranolol wurde quantifiziert; seine Plasmaexposition war im Vergleich zur Exposition gegenüber der Muttersubstanz weniger als 7 %.
• -In Studien, in denen Mäuse und Ratten Propranololhydrochlorid bis zu 18 Monate lang in dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag über die Nahrung erhielten, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität.
• -In adulten weiblichen Ratten verhinderte in den Uterus oder intra-vaginal verabreichtes Propranolol bei einer Dosis von ≥4 mg pro Tier die Implantation. Bei adulten männlichen Ratten induzierte die wiederholte Verabreichung von Propranolol in hohen Dosen (≥7,5 mg/kg) histopathologische Läsionen der Hoden, der Nebenhoden und der Samenstränge, eine Abnahme der Beweglichkeit der Spermien, der Spermienzellkonzentration und des Plasmatestosteronspiegels sowie einen erheblichen Anstieg von Spermienanomalien. Im Allgemeinen waren diese Wirkungen nach der Einstellung der Behandlung reversibel. Ähnliche Ergebnisse wurden nach einer intra-testikulären Verabreichung von Propranolol und in in vitro-Modellen erhalten.
• +In Studien, in denen Mäuse und Ratten Propranololhydrochlorid bis zu 18 Monate lang in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag über die Nahrung erhielten, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität.
• +In adulten weiblichen Ratten verhinderte in den Uterus oder intravaginal verabreichtes Propranolol bei einer Dosis von ≥ 4 mg pro Tier die Implantation. Bei adulten männlichen Ratten induzierte die wiederholte Verabreichung von Propranolol in hohen Dosen (≥ 7,5 mg/kg) histopathologische Läsionen der Hoden, der Nebenhoden und der Samenstränge, eine Abnahme der Beweglichkeit der Spermien, der Spermienzellkonzentration und des Plasmatestosteronspiegels sowie einen erheblichen Anstieg von Spermienanomalien. Im Allgemeinen waren diese Wirkungen nach der Einstellung der Behandlung reversibel. Ähnliche Ergebnisse wurden nach einer intra-testikulären Verabreichung von Propranolol und in in vitro-Modellen erhalten.
• -Dauer der Haltbarkeit
• -Vor dem Öffnen: 3 Jahre.
• -Nach erstmaligem Öffnen: 2 Monate.
• +Nach erstmaligem Öffnen: 2 Monate haltbar.
• -Die Flasche ist für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.
• +Die Flasche ist für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25°C) aufzubewahren.
• -61214 (Swissmedic).
• +61214 (Swissmedic)
• -120 ​ml Flasche ​(B)
• +120 ml Flasche (B)
• -Pierre Fabre (Suisse) S.A., Allschwil.
• +Pierre Fabre (Suisse) S.A., Allschwil
• -Mai 2014.
• +März 2018