• +Eine „Checkliste vor Infusionsbeginn“ ist dem Arzneimittel beigelegt. Vor der Anwendung sollte der verordnende Arzt anhand dieser Checkliste abklären, ob die Therapie für den Patienten geeignet ist. Diese Checkliste sollte auf dem Infusionsbehälter aufgebracht und von dem medizinischen Fachpersonal gelesen werden, das Brinavess anwendet.
• +Brinavess sollte nicht als intravenöse Push- bzw. Bolusinjektion angewendet werden (siehe Überdosierung»).
• -Gewicht Zu verabreichende Dosis Infusionsgeschwindigkeit der verdünnten Lösung(Vernakalant-Konzentration von 4 mg/ml)
• -40 kg 120 mg 180 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 30 ml)
• -50 kg 150 mg 225 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 37,5 ml)
• -60 kg 180 mg 270 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 45 ml)
• -70 kg 210 mg 315 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 52,5 ml)
• -80 kg 240 mg 360 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 60 ml)
• -90 kg 270 mg 405 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 67,5 ml)
• -100 kg 300 mg 450 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 75 ml)
• -110 kg 330 mg 495 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 82,5 ml)
• -≥113 kg 339 mg 508,2 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 84,7 ml)
• +Erste Infusion = 3 mg/kg über 10 Minuten
• +Patientengewicht (kg) Infusionsmenge der verdünnten Lösung (ml) Infusionsgeschwinidig-keit (ml/h)
• +38 kg 28,5 ml 171 ml/h
• +39 kg 29,2 ml 175 ml/h
• +40 kg 30,0 ml 180 ml/h
• +41 kg 30,7 ml 184 ml/h
• +42 kg 31,5 ml 189 ml/h
• +43 kg 32,2 ml 193 ml/h
• +44 kg 33,0 ml 198 ml/h
• +45 kg 33,7 ml 202 ml/h
• +46 kg 34,5 ml 207 ml/h
• +47 kg 35,2 ml 211 ml/h
• +48 kg 36,0 ml 216 ml/h
• +49 kg 36,7 ml 220 ml/h
• +50 kg 37,5 ml 225 ml/h
• +51 kg 38,2 ml 229 ml/h
• +52 kg 39,0 ml 234 ml/h
• +53 kg 39,7 ml 238 ml/h
• +54 kg 40,5 ml 243 ml/h
• +55 kg 41,2 ml 247 ml/h
• +56 kg 42,0 ml 252 ml/h
• +57 kg 42,7 ml 256 ml/h
• +58 kg 43,5 ml 261 ml/h
• +59 kg 44,2 ml 265 ml/h
• +60 kg 45,0 ml 270 ml/h
• +61 kg 45,7 ml 274 ml/h
• +62 kg 46,5 ml 279 ml/h
• +63 kg 47,2 ml 283 ml/h
• +64 kg 48,0 ml 288 ml/h
• +65 kg 48,7 ml 292 ml/h
• +66 kg 49,5 ml 297 ml/h
• +67 kg 50,2 ml 301 ml/h
• +68 kg 51,0 ml 306 ml/h
• +69 kg 51,7 ml 310 ml/h
• +70 kg 52,5 ml 315 ml/h
• +71 kg 53,2 ml 319 ml/h
• +72 kg 54,0 ml 324 ml/h
• +73 kg 54,7 ml 328 ml/h
• +74 kg 55,5 ml 333 ml/h
• +75 kg 56,2 ml 337 ml/h
• +76 kg 57,0 ml 342 ml/h
• +77 kg 57,7 ml 346 ml/h
• +78 kg 58,5 ml 351 ml/h
• +79 kg 59,2 ml 355 ml/h
• +80 kg 60,0 ml 360 ml/h
• +81 kg 60,7 ml 364 ml/h
• +82 kg 61,5 ml 369 ml/h
• +83 kg 62,2 ml 373 ml/h
• +84 kg 63,0 ml 378 ml/h
• +85 kg 63,7 ml 382 ml/h
• +86 kg 64,5 ml 387 ml/h
• +87 kg 65,2 ml 391 ml/h
• +88 kg 66,0 ml 396 ml/h
• +89 kg 66,7 ml 400 ml/h
• +90 kg 67,5 ml 405 ml/h
• +91 kg 68,2 ml 409 ml/h
• +92 kg 69,0 ml 414 ml/h
• +93 kg 69,7 ml 418 ml/h
• +94 kg 70,5 ml 423 ml/h
• +95 kg 71,2 ml 427 ml/h
• +96 kg 72,0 ml 432 ml/h
• +97 kg 72,7 ml 436 ml/h
• +98 kg 73,5 ml 441 ml/h
• +99 kg 74,2 ml 445 ml/h
• +100 kg 75,0 ml 450 ml/h
• +101 kg 75,7 ml 454 ml/h
• +102 kg 76,5 ml 459 ml/h
• +103 kg 77,2 ml 463 ml/h
• +104 kg 78,0 ml 468 ml/h
• +105 kg 78,7 ml 472 ml/h
• +106 kg 79,5 ml 477 ml/h
• +107 kg 80,2 ml 481 ml/h
• +108 kg 81,0 ml 486 ml/h
• +109 kg 81,7 ml 490 ml/h
• +110 kg 82,5 ml 495 ml/h
• +111 kg 83,2 ml 499 ml/h
• +112 kg 84,0 ml 504 ml/h
• +113 kg 84,7 ml 508 ml/h
• -Gewicht Zu verabreichende Dosis Infusionsgeschwindigkeit der verdünnten Lösung(Vernakalant-Konzentration von 4 mg/ml)
• -40 kg 80 mg 120 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 20 ml)
• -50 kg 100 mg 150 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 25 ml)
• -60 kg 120 mg 180 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 30 ml)
• -70 kg 140 mg 210 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 35 ml)
• -80 kg 160 mg 240 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 40 ml)
• -90 kg 180 mg 270 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 45 ml)
• -100 kg 200 mg 300 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 50 ml)
• -110 kg 220 mg 330 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 55 ml)
• -≥113 kg 226 mg 339 ml/Stunde über 10 Minuten(Infundiertes Gesamtvolumen 56,5 ml)
• +Zweite Infusion = 2 mg/kg über 10 Minuten (falls erforderlich)
• +Patientengewicht (kg) Infusionsmenge der verdünnten Lösung (ml) Infusionsgeschwinidig-keit (ml/h)
• +38 kg 19,0 ml 114 ml/h
• +39 kg 19,5 ml 117 ml/h
• +40 kg 20,0 ml 120 ml/h
• +41 kg 20,5 ml 123 ml/h
• +42 kg 21,0 ml 126 ml/h
• +43 kg 21,5 ml 129 ml/h
• +44 kg 22,0 ml 132 ml/h
• +45 kg 22,5 ml 135 ml/h
• +46 kg 23,0 ml 138 ml/h
• +47 kg 23,5 ml 141 ml/h
• +48 kg 24,0 ml 144 ml/h
• +49 kg 24,5 ml 147 ml/h
• +50 kg 25,0 ml 150 ml/h
• +51 kg 25,5 ml 153 ml/h
• +52 kg 26,0 ml 156 ml/h
• +53 kg 26,5 ml 159 ml/h
• +54 kg 27,0 ml 162 ml/h
• +55 kg 27,5 ml 165 ml/h
• +56 kg 28,0 ml 168 ml/h
• +57 kg 28,5 ml 171 ml/h
• +58 kg 29,0 ml 174 ml/h
• +59 kg 29,5 ml 177 ml/h
• +60 kg 30,0 ml 180 ml/h
• +61 kg 30,5 ml 183 ml/h
• +62 kg 31,0 ml 186 ml/h
• +63 kg 31,5 ml 189 ml/h
• +64 kg 32,0 ml 192 ml/h
• +65 kg 32,5 ml 195 ml/h
• +66 kg 33,0 ml 198 ml/h
• +67 kg 33,5 ml 201 ml/h
• +68 kg 34,0 ml 204 ml/h
• +69 kg 34,5 ml 207 ml/h
• +70 kg 35,0 ml 210 ml/h
• +71 kg 35,5 ml 213 ml/h
• +72 kg 36,0 ml 216 ml/h
• +73 kg 36,5 ml 219 ml/h
• +74 kg 37,0 ml 222 ml/h
• +75 kg 37,5 ml 225 ml/h
• +76 kg 38,0 ml 228 ml/h
• +77 kg 38,5 ml 231 ml/h
• +78 kg 39,0 ml 234 ml/h
• +79 kg 39,5 ml 237 ml/h
• +80 kg 40,0 ml 240 ml/h
• +81 kg 40,5 ml 243 ml/h
• +82 kg 41,0 ml 246 ml/h
• +83 kg 41,5 ml 249 ml/h
• +84 kg 42,0 ml 252 ml/h
• +85 kg 42,5 ml 255 ml/h
• +86 kg 43,0 ml 258 ml/h
• +87 kg 43,5 ml 261 ml/h
• +88 kg 44,0 ml 264 ml/h
• +89 kg 44,5 ml 267 ml/h
• +90 kg 45,0 ml 270 ml/h
• +91 kg 45,5 ml 273 ml/h
• +92 kg 46,0 ml 276 ml/h
• +93 kg 46,5 ml 279 ml/h
• +94 kg 47,0 ml 282 ml/h
• +95 kg 47,5 ml 285 ml/h
• +96 kg 48,0 ml 288 ml/h
• +97 kg 48,5 ml 291 ml/h
• +98 kg 49,0 ml 294 ml/h
• +99 kg 49,5 ml 297 ml/h
• +100 kg 50,0 ml 300 ml/h
• +101 kg 50,5 ml 303 ml/h
• +102 kg 51,0 ml 306 ml/h
• +103 kg 51,5 ml 309 ml/h
• +104 kg 52,0 ml 312 ml/h
• +105 kg 52,5 ml 315 ml/h
• +106 kg 53,0 ml 318 ml/h
• +107 kg 53,5 ml 321 ml/h
• +108 kg 54,0 ml 324 ml/h
• +109 kg 54,5 ml 327 ml/h
• +110 kg 55,0 ml 330 ml/h
• +111 kg 55,5 ml 333 ml/h
• +112 kg 56,0 ml 336 ml/h
• +113 kg 56,5 ml 339 ml/h
• +Es wurden Fälle schwerer Hypotonie sowohl während der Infusion mit Brinavess als auch kurze Zeit danach berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es kann davon ausgegangen werden, dass bei einer geringen Anzahl von Patienten eine Hypotonie auftritt. Diese tritt typischerweise früh auf, entweder während der Infusion oder kurz nach Ende der Infusion. Sie lässt sich gewöhnlich mit den üblichen unterstützenden Massnahmen beheben. In seltenen Fällen wurde eine schwerwiegende Hypotonie beobachtet. Patienten mit einer Stauungsherzinsuffizienz stellen eine Population mit erhöhtem Hypotonierisiko dar.
• -Auf Grundlage von kombinierten Meldungen von unerwünschten Ereignissen und Vitalzeichendaten fiel die Gesamtinzidenz von Hypotonie-Ereignissen bei Patienten ohne Stauungsherzinsuffizienz während der ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Vernakalant und bei Patienten unter Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (5,7% bzw. 5,2%).
• -
• +Es kann davon ausgegangen werden, dass bei einer geringen Anzahl von Patienten eine Hypotonie auftritt Diese tritt typischerweise früh auf, entweder während der Infusion oder kurz nach Ende der Infusion. In klinischen Studien trat eine Hypotonie innerhalb der ersten beiden Stunden nach Verabreichung von Vernakalant in der empfohlenen Dosierung bei 5.7% auf versus Placebo 5.5%. Sie lässt sich gewöhnlich mit den üblichen unterstützenden Massnahmen beheben. Gelegentlich wurde eine schwerwiegende Hypotonie beobachtet. Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) stellen eine Population mit erhöhtem Hypotonierisiko dar.
• -Stauungsherzinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz fiel die Gesamtinzidenz von Hypotonie-Ereignissen auf Grundlage von kombinierten Meldungen von unerwünschten Ereignissen und Vitalzeichendaten während der ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Vernakalant höher aus als bei Patienten unter Placebo (16,1% bzw. 4,7%). Hierzu zählten auch Ereignisse einer klinisch bedeutsamen Hypotonie (gemeldet als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bzw. als Ereignis, das zum Absetzen des Arzneimittels führte), welche bei Stauungsherzinsuffizienz-Patienten nach Exposition gegenüber Brinavess in 2,9% der Fälle bzw. in der Placebogruppe in 0% der Fälle auftrat.
• -Bei Stauungsherzinsuffizienz-Patienten zeigte sich in den ersten beiden Stunden nach Gabe eine höhere Inzidenz von ventrikulären Arrhythmien (bei 7,3% unter Brinavess gegenüber 1,6% unter Placebo). Diese Arrhythmien imponierten typischerweise als asymptomatische, monomorphe, nichtanhaltende (im Mittel 3-4 Schläge) ventrikuläre Tachykardien. Demgegenüber traten ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Stauungsherzinsuffizienz unter Behandlung mit Brinavess bzw. Placebo mit einer ähnlichen Häufigkeit auf (3,2% unter Brinavess gegenüber 3,6% unter Placebo).
• -Da die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz höher ist, sollte Vernakalant bei Patienten mit hämodynamisch stabiler Herzinsuffizienz vorsichtig angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Chronische Herzinsuffizienz
• +Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz fiel die Gesamtinzidenz von Hypotonie-Ereignissen während der ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Vernakalant höher aus als bei Patienten unter Placebo (Vernakalant 13,4%, Placebo 4,7%). Hierzu zählten auch Ereignisse einer klinisch bedeutsamen Hypotonie (gemeldet als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bzw. als Ereignis, das zum Absetzen des Arzneimittels führte), welche bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach Exposition gegenüber Brinavess in 1,8% der Fälle bzw. in der Placebogruppe in 0,3% der Fälle auftrat.
• +Da die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz höher ist, sollte Vernakalant bei Patienten mit hämodynamisch stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien I und II) vorsichtig angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Erfahrungen mit der Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit zuvor dokumentierter LVEF (linksventrikulärer Ejektionsfraktion) ≤35 % sind begrenzt; daher wird die Anwendung von Vernakalant für diese Patienten nicht empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III oder IV) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Brinavess hat sich bei der Konversion eines typischen primären Vorhofflatterns in den Sinusrhythmus nicht als wirksam erwiesen. Falls jedoch ein Vorhofflattern als Folge der Behandlung auftritt, sollte eine Fortführung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markeinführung wurden sehr seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.
• +Brinavess hat sich bei der Konversion eines typischen primären Vorhofflatterns in den Sinusrhythmus nicht als wirksam erwiesen. Bei Patienten, die Brinavess erhielten, wurde häufiger eine Konversion zu einem Vorhofflattern in den ersten 2 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Dieses Risiko ist für Patienten unter Antiarrhythmika der Klasse I erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls jedoch ein Vorhofflattern als Folge der Behandlung auftritt, sollte eine Fortführung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markeinführung wurden seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.
• -Die Erfahrungen mit der Anwendung intravenöser Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle in den ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Brinavess sind begrenzt. Daher dürfen intravenöse Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Brinavess nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Fortführung oder Einleitung einer oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann 2 Stunden nach der Infusion von Vernakalant in Betracht gezogen werden.
• +Die Erfahrungen mit der Anwendung intravenöser Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle in den ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Brinavess sind begrenzt. Daher dürfen intravenöse Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Brinavess nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Fortführung oder Einleitung einer oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann 2 Stunden nach der Infusion von Vernakalant in Betracht gezogen werden.
• +Herzklappenerkrankung
• +Bei Patienten mit einer Herzklappenerkrankung zeigte sich nach Gabe von Brinavess eine signifikant höhere Inzidenz von ventrikulären Arrhythmien und Bradykardie gegenüber Placebo. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
• +
• -Des Weiteren wurde Brinavess bei Patienten mit klinisch bedeutsamer valvulärer Stenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis nicht untersucht.
• +Des Weiteren wurde Brinavess bei Patienten mit klinisch bedeutsamer valvulärer Stenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis nicht untersucht und kann bei diesen Erkrankungen nicht empfohlen werden. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Brinavess bei Patienten mit Herzschrittmachern vor.
• -Brinavess darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Brinavess darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen von intravenösem Vernakalant auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen.
• -Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• +In Tierstudien kam es zu Missbildungen. (siehe „Präklinische Daten“).
• +Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Vernakalant während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Die Sicherheit von Brinavess wurde in klinischen Studien mit 1148 Probanden (Patienten sowie gesunde Freiwillige) beurteilt, die mit Brinavess behandelt wurden. Auf Grundlage der Daten von 1018 Patienten in acht Phase-2- und Phase-3-Studien bestanden die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (>5%), die in den ersten 24 Stunden nach Gabe von Brinavess beobachtet wurden, waren Dysgeusie (Geschmacksstörung) (16,0%), Niesen (12,5%) und Parästhesie (6,9%). Diese Ereignisse traten um den Zeitpunkt der Infusion auf, waren vorübergehender Art und nur selten behandlungslimitierend.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe aufgetreten sind, von denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Brinavess angenommen wurde und die mit einer Häufigkeit von >1/1000 (d. h. bei >1/1018 Patienten) gemeldet wurden(sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100)
• -Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Dysgeusie Häufig: Parästhesie, Schwindel, HypästhesieGelegentlich: Brennende Empfindung, Parosmie, Somnolenz, vasovagale Synkope
• -Augenleiden Gelegentlich: Augenreizung, verstärkte Lakrimation, Sehschwäche
• -Funktionsstörungen des Herzens Häufig: Bradykardie, VorhofflatternGelegentlich: Sinusarrest, kompletter AV-Block, AV-Block ersten Grades, Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock, ventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Tachykardie, verbreiterter QRS-Komplex im EKG, verlängertes QT-Intervall im EKG, kardiogener Schock*
• -Funktionsstörungen der Gefässe Häufig: HypotonieGelegentlich: Flushing, Hitzewallungen, Blässe
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Sehr häufig: Niesen Häufig: Husten, NasenbeschwerdenGelegentlich: Dyspnoe, Erstickungsgefühl, Rhinorrhoe, Halsreizung, Würgen, nasale Kongestion
• -Gastrointestinale Störungen Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie oralGelegentlich: Diarrhö, Defäkationsdrang, Mundtrockenheit, Hypästhesie oral
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Hyperhidrose Gelegentlich: Generalisierter Pruritus, Kaltschweissigkeit
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle, HitzegefühlGelegentlich: Infusionsstelle: Reizung, Überempfindlichkeit, Parästhesie; Malaise, thorakale Beschwerden, Abgeschlagenheit
• -Untersuchungen Gelegentlich: diastolischer Blutdruck erhöht
• +Die Sicherheit von Brinavess wurde in klinischen Studien mit 1148 Probanden (Patienten sowie gesunde Freiwillige) beurteilt, die mit Brinavess behandelt wurden. Auf Grundlage der Daten von 1018 Patienten in acht Phase-2- und Phase-3-Studien bestanden die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (>5%), die in den ersten 24 Stunden nach Gabe von Brinavess beobachtet wurden, waren Dysgeusie (Geschmacksstörung) (17,9%), Niesen (12,5%) und Parästhesie (6,9%). Diese Wirkungen traten um den Zeitpunkt der Infusion auf, waren vorübergehender Art und nur selten behandlungslimitierend.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, die innerhalb von 24 Stunden nach Brinavess-Gabe aufgetreten sind und von denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Brinavess angenommen wurde. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10): gelegentlich ( ≥1/1000 bis <1/100.; selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten: Nasopharyngitis, Rhinitis
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Lymphadenitis
• +Erkrankungen des Immunsystems Selten: Überempfindlichkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Appetit vermindert
• +Psychiatrische Erkrankungen Selten: Agitiertheit, Verwirrtheitszustand, Desorientiertheit, Unruhe
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Dysgeusie Häufig: Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerz Gelegentlich: Hypästhesie, brennende Empfindung, Parosmie, Synkope, Somnolenz Selten: Inkohärent, Parästhesie der Schleimhäute, Präsynkope, Restless-Legs-Syndrom, Gefühlsstörung, Gesichtsfelddefekt
• +Augenerkrankungen Gelegentlich: verstärkte Lakrimation, Augenreizung, Sehschwäche Selten: Blepharospasmus, Sehen verschwommen
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Selten: Ohrenbeschwerden, Tinnitus
• +Herzerkrankungen Häufig: Bradykardie, Vorhofflattern Gelegentlich: Sinusarrest, ventrikuläre Tachykardie, Palpitationen, Linksschenkelblock, AV-Block ersten Grades, ventrikuläre Extrasystolen, kompletter AV-Block, Rechtsschenkelblock, kardiogener Schock, Sinusbradykardie Selten: Angina pectoris, Kammerflimmern, Schenkelblock, Zyanose, pulslose elektrische Aktivität, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, Vorhofflimmern Nicht bekannt: Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung
• +Gefässerkrankungen Häufig: Hypotonie Gelegentlich: Flushing, Hitzewallungen, Blässe Selten: Aortenstenose, diastolische Hypertonie, Hypertonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: Niesen Häufig: Husten, Nasenbeschwerden Gelegentlich: Dyspnoe, Halsreizung, nasale Kongestion, Schmerzen im Oropharynx, Erstickungsgefühl, Rhinorrhoe, Würgen. Selten: Cheyne-stokes Atmung, Halstrockenheit, Lungenödem, Engegefühl des Halses
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Parästhesie oral, Erbrechen Gelegentlich: Mundtrockenheit, Diarrhö, Hypästhesie oral, Defäkationsdrang Selten: Abdominale Beschwerden, Bauch aufgetrieben, Abdominalschmerz, anorektale Beschwerden, Lippenschmerzen, Mundschmerzen, Gaumenödem, geschwollene Zunge
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Hyperhidrose Gelegentlich: Kaltschweissigkeit, generalisierter Pruritus Selten: Erythem, Hitzeausschlag, Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Hautreizung, Urtikaria durch Druck
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten Selten: Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Chromaturie
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Brennen im Genitalbereich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Hitzegefühl, Infusionsstelle: Schmerzen, Parästhesie Gelegentlich: Ermüdung, Infusionsstelle: Reizung, Überempfindlichkeit, Pruritus, Schmerzen, Brustkorbbeschwerden, Malaise Selten: Katheterstellenbedingte Reaktion, Schüttelfrost, Unbehagen, Gefühl anormal, Kältegefühl, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Reaktion an der Infusionsstelle, Ödem peripher, Schmerzen an der Punktionsstelle, Fieber
• +Untersuchungen Gelegentlich: diastolischer Blutdruck erhöht, elektrokardiogram QT verlängert, verbreiterter QRS-Komplex im EKG Selten: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Blutdruck erniedrigt, Blutdruck erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Hämoglobin erniedrigt, Herzfrequenz erniedrigt, Herzfrequenz erhöht, International normalised ratio erhöht
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Selten: Schleimhautexkoriation
• -Klinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse
• -Klinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie», «Stauungsherzinsuffizienz»).
• -Bradykardie wurde überwiegend zum Zeitpunkt der Konversion in den Sinusrhythmus beobachtet. Angesichts einer signifikant höheren Konversionsrate bei Patienten unter Brinavess fiel die Inzidenz von Bradykardie-Ereignissen in den ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Brinavess höher aus als in der Placebogruppe (5,4% gegenüber 3,8%). Unter denjenigen Patienten, bei denen es nicht zu einer Konversion in den Sinusrhythmus gekommen ist, fiel die Inzidenz von Bradykardie-Ereignissen in den ersten beiden Stunden nach Gabe in den Placebo- und Vernakalant-Gruppen ähnlich aus (4,0% bzw. 3,8%). Im Allgemeinen sprach die Bradykardie gut auf ein Absetzen von Brinavess und/oder auf eine Verabreichung von Atropin an.
• +Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen
• +Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie», «Chronische Herzinsuffizienz»), Bradykardie und Vorhofflattern.
• +Bradykardie
• +Bradykardie wurde überwiegend zum Zeitpunkt der Konversion in den Sinusrhythmus beobachtet. Angesichts einer signifikant höheren Konversionsrate bei Patienten unter Brinavess fiel die Inzidenz von Bradykardien in den ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Brinavess höher aus als in der Placebogruppe (1,6% gegenüber 0%). Im Allgemeinen sprach die Bradykardie gut auf ein Absetzen von Brinavess und/oder auf eine Verabreichung von Atropin an.
• -Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mit Brinavess behandelt werden, fällt die Inzidenz einer Konversion in Vorhofflattern innerhalb der ersten beiden Stunden nach Gabe höher aus (10% gegenüber 2,5% unter Placebo). Dieses Risiko ist grösser bei Patienten, die mit Klasse 1 Antiarrhythmika behandelt werden. Wenn die Infusion des Arzneimittels wie oben empfohlen fortgeführt wird, kommt es bei der Mehrzahl dieser Patienten zu einer Konversion in den Sinusrhythmus. Bei den restlichen Patienten kann eine elektrische Kardioversion empfohlen werden. Während es in klinischen Studien bis jetzt bei keinem Patienten mit Vorhofflattern nach Behandlung mit Brinavess zu einer 1:1-AV-Überleitung gekommen ist, wurde dies nach Markteinführung in sehr seltenen Fällen beobachtet.
• +Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mit Brinavess behandelt werden, fällt die Inzidenz einer Konversion in Vorhofflattern innerhalb der ersten beiden Stunden nach Gabe höher aus (1,2% gegenüber 0% unter Placebo). Dieses Risiko ist grösser bei Patienten, die mit Klasse 1 Antiarrhythmika behandelt werden. Wenn die Infusion des Arzneimittels wie oben empfohlen fortgeführt wird, kommt es bei der Mehrzahl dieser Patienten zu einer Konversion in den Sinusrhythmus. Bei den restlichen Patienten kann eine elektrische Kardioversion empfohlen werden. Während es in klinischen Studien bis jetzt bei keinem Patienten mit Vorhofflattern nach Behandlung mit Brinavess zu einer 1:1-AV-Überleitung gekommen ist, wurde dies nach Markteinführung in seltenen Fällen beobachtet.
• -In einer klinischen Studie an 116 Patienten mit neu entdecktem Vorhofflimmern, die mit BRINAVESS behandelt wurden, schien das beobachtete Profil der unerwünschten Ereignisse mit demjenigen aus vorangegangenen klinischen Studien übereinzustimmen.
• +In einer klinischen Studie an 116 Patienten mit neu entdecktem Vorhofflimmern, die mit Brinavess behandelt wurden, schien das beobachtete Profil der unerwünschten Wirkungen mit demjenigen aus vorangegangenen klinischen Studien übereinzustimmen.
• -In einer klinischen Studie an 129 Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, bei welchen ein Vorhofflimmern neu entdeckt wurde und welche mit Brinavess behandelt wurden, schien das beobachtete Profil der unerwünschten Ereignisse mit demjenigen aus vorangegangenen klinischen Studien übereinzustimmen.
• +In einer klinischen Studie an 129 Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, bei welchen ein Vorhofflimmern neu entdeckt wurde und welche mit Brinavess behandelt wurden, schien das beobachtete Profil der unerwünschten Wirkungen mit demjenigen aus vorangegangenen klinischen Studien übereinzustimmen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal EIViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• ->3 h bis £7 Tage 74/145(51,0%) 3/75 (4,0%) <0,0001 44/86(51,2%) 3/84(3,6%) <0,0001
• +>3 h bis <= 7 Tage 74/145 (51,0%) 3/75 (4,0%) <0,0001 44/86 (51,2%) 3/84 (3,6%) <0,0001
• -Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschliesslich Patienten mit Hypertonie (74,1%), ischämischer Herzerkrankung (19%), Herzklappenerkrankung (3,4%) und Stauungsherzinsuffizienz (17,2%) untersucht. Als primärer Endpunkt galt der Anteil der Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der Behandlung wiederhergestellt werden konnte. Sekundäre Endpunkte beurteilten den Zeitraum bis zur Konversion, Lebensqualität und Anteil Patienten die innerhalb von 90 Minuten keine der vordefinierten Symptome aufwiesen. Vernakalant hat alle primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in dieser Studie erreicht. Die Behandlung mit Vernakalant war derjenigen mit Amiodaron überlegen und führte bei 51,7% der Patienten innerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2% unter Amiodaron (CMH p-Wert <0,0001), wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsrate des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die Behandlung mit Vernakalant führte verglichen mit Amiodaron zu einer signifikant schnelleren Konversionsrate von AF zu SR innerhalb der ersten 90 Minuten (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die mit Vernakalant behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung bei der Selbsteinschätzung ihres Gesundheitszustandes nach 2 Stunden als die Patienten, die mit Amiodaron behandelt wurden (p-Wert =0,0006).
• +Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschliesslich Patienten mit Hypertonie (74,1%), ischämischer Herzerkrankung (19%), Herzklappenerkrankung (3,4%) und Stauungsherzinsuffizienz (17,2%) untersucht. Als primärer Endpunkt galt der Anteil der Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der Behandlung wiederhergestellt werden konnte. Sekundäre Endpunkte beurteilten den Zeitraum bis zur Konversion, Lebensqualität und Anteil Patienten die innerhalb von 90 Minuten keine der vordefinierten Symptome aufwiesen. Vernakalant hat alle primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in dieser Studie erreicht. Die Behandlung mit Vernakalant war derjenigen mit Amiodaron überlegen und führte bei 51,7% der Patienten innerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2% unter Amiodaron (CMH p-Wert <0,0001), wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsrate des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die Behandlung mit Vernakalant führte verglichen mit Amiodaron zu einer signifikant schnelleren Konversionsrate von AF zu SR innerhalb der ersten 90 Minuten (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die mit Vernakalant behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung bei der Selbsteinschätzung ihres Gesundheitszustandes nach 2 Stunden als die Patienten, die mit Amiodaron behandelt wurden (p-Wert =0,0006).
• -Bei starken CYP2D6-Metabolisierern wird Vernakalant vorwiegend über CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung an Position 4 und anschliessender Glucuronidierung des resultierenden Odemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern stellt die direkte Glucuronidierung von Vernakalant einen wichtigeren Metabolisierungsweg dar. Die im menschlichen Plasma zirkulierenden Hauptmetaboliten waren das Glucuronsäurekonjugat von 4-O-demethyliertem Vernakalant (bei extensiven Metabolisierern) bzw. das Glucuronsäurekonjugat von Vernakalant selbst (bei schwachen Metabolisierern), wobei keiner von beiden pharmakologisch aktiv ist.
• +Bei starken CYP2D6-Metabolisierern wird Vernakalant vorwiegend über CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung an Position 4 und anschliessender Glucuronidierung des resultierenden O-demethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern stellt die direkte Glucuronidierung von Vernakalant einen wichtigeren Metabolisierungsweg dar. Die im menschlichen Plasma zirkulierenden Hauptmetaboliten waren das Glucuronsäurekonjugat von 4-O-demethyliertem Vernakalant (bei extensiven Metabolisierern) bzw. das Glucuronsäurekonjugat von Vernakalant selbst (bei schwachen Metabolisierern), wobei keiner von beiden pharmakologisch aktiv ist.
• -Es wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Die maternaltoxischen Plasmakonzentrationen von Vernakalant bei schwangeren Ratten und Kaninchen waren 1,6- bzw. 6fach höher als die humantherapeutische Cmax. Vernakalant beeinflusste bei Ratten weder Fertilität noch Reproduktionsfähigkeit.
• -Vernakalant wurde schwangeren Ratten von Gestationstag 7 bis zur Lactationsperiode verabreicht und hatte keinen Effekt auf die Lebensfähigkeit oder postnatale Entwicklung sogar bei für das Muttertier lethalen Dosen von 40 mg/kg/Tag.
• +Es wurden keine Wirkungen nach intravenöser Gabe von Vernakalant mit Expositionsspiegeln (AUC) ähnlich oder niedriger als den humantherapeutischen Expositionsspiegeln (AUC) bei Gabe einer Einzeldosis Vernakalant auf die Fortpflanzung, Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung kam es unter zweimal täglicher oraler Gabe von Vernakalant und daraus resultierenden Expositionsspiegeln, die im
• +Allgemeinen höher waren als die humantherapeutischen nach einer intravenösen Einzeldosis Vernakalant, zu Missbildungen bei Ratten (deformierte/fehlende/verwachsene Schädelknochen einschliesslich Gaumenspalte, verbogene Speiche, verbogenes/deformiertes Schulterblatt, verengte Luftröhre, fehlende Schilddrüse, Hodenretention). Bei Kaninchen kam es unter den höchsten getesteten Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Letalität sowie einer erhöhten Anzahl von Feten mit verwachsenen und/oder zusätzlichen Brustbeinknochen.
• -März 2016
• +November 2019