• -YERVOY ist für die Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen indiziert.
• +YERVOY ist für die Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren indiziert.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht verwendet werden.
• -
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.
• +Bei Anwendung von YERVOY als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen über 12 Jahren entspricht die Dosierungsempfehlung derjenigen bei Erwachsenen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die limitierten verfügbaren Daten zu Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit fortgeschrittenem (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom zeigen keine Hinweise für neue Sicherheitsaspekte. Es stehen keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• +Es liegen nur sehr begrenzte Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor. Deswegen sollte YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet. Insgesamt wurden 14 Todesfälle in Studie CA184-070 (9/20) und CA184-178 (5/12) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter beobachtet, die alle auf Progression der Grundkrankheit zurückgeführt wurden.
• +In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.
• +In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.
• +In pädiatrischen Studien wurde im Vergleich zu den Studien in Erwachsenen ein Trend zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und häufigeren unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, beobachtet (Tabelle 4).
• +Tablle 4: Zusammenfassung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und 10 mg/kg, aller behandelter Patienten
• + Anzahl Patienten (%)
• +Alter ≥12 bis 21 Jahre Alter 12 bis <18 Jahre Erwachsene
• +Fortgeschrittenes Melanom und Nicht-Melanom solide Tumore Fortgeschrittenes Melanom Fortgeschrittenes Melanom
• +CA184070 CA184178 CA184004/022 gepooled CA184004/007/008/022 gepooled
• +3 mg/kg n = 1 5 mg/kg n = 8 10 mg/kg n = 9 3 mg/kg n = 4 10 mg/kg n = 8 3 mg/kg n = 111 10 mg/kg n = 325
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), n (%) 1 (100.0) 7 (87.5) 4 (44.4) 1 (25.0) 6 (75.0) 50 (45.0) 168 (51.7)
• +Unerwünschte Ereignisse die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, n (%) 0 3(37.5) 2(22.2) 1 (25.0) 5 (62.5) 12 (10.8) 88 (27.1)
• +
• +MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184-178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult Safety Pool).
• +Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich, eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.
• +Abkürzungen: SAEs = schwere unerwünschte Ereignisse (serious adverse events); AEs = unerwünschte Ereignisse (adverse events)
• +
• -Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Gesamtüberleben in MDX010-20
• +Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Tabelle 5: Gesamtüberleben in MDX010-20
• +Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Die Studie CA184-070 war eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalierungsstudie zu YERVOY, bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis ≤21 Jahren mit messbaren/evaluierbaren, nicht behandelbaren, rezidivierenden oder refraktären soliden malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative Behandlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten <12 Jahre und 20 Patienten ≥12 Jahre eingeschlossen. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle 12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Krankheitsprogression vorlagen. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die 12 Jahre oder älter waren, wurde bei 3 Patienten 5 mg/kg YERVOY und bei 2 Patienten 10 mg/kg YERVOY verabreicht. Bei 2 Patienten unter der YERVOY-Dosis von 5 mg/kg wurde eine stabile Erkrankung erreicht, eine davon mit einer Dauer von >22 Monaten.
• +Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95% KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.
• +Kinder und Jugendliche
• +Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.
• +
• -November 2019.
• +Februar 2020.