• +Kolorektales Karzinom (CRC)
• +YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert.
• +Kolorektales Karzinom:
• +Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.
• -RCC
• +RCC, CRC
• - Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden. Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe auch vorherigen Abschnitt zu YERVOY Monotherapie).
• -Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
• +Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»). Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
• -Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden.
• -Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kolorektales Karzinom
• +Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +
• -Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC (n = 547), mit einem minimalen Followup von 17,5 Monaten, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (48%), Hautausschlag (34%), Pruritus (28%), Diarrhö (27%), Übelkeit (20%), Hypothyreose (16%), Schmerzen im Bewegungsapparat (15%), Arthralgie (14%), verminderter Appetit (14%), Pyrexie (14%), Erbrechen (11%), Hyperthyreose (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Von den Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in der Studie CA209214 behandelt wurden, hatten 169/547 (31%) das erste Auftreten von Grade 3 oder 4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 382 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 144 (38%) mindestens eine Grade 3 oder 4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (43%), Hautausschlag (31%), Pruritus (26%), Diarrhö (26%), Übelkeit (19%), Hypothyreose (15%), Pyrexie (15%), Schmerzen im Bewegungsapparat (14%), verminderter Appetit (13%), Arthralgie (12%), Hyperthyreose (11%), Erbrechen (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in der Studie CA209214 und CA209142 behandelt wurden, hatten 195/666 (29%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 474 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 167 (35%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg (n = 547) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg*
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• + YERVOY 1mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3mg/kg beim RCC und CRC*
• -Gelegentlich Bronchitis, aseptische Meningitis
• +Gelegentlich Bronchitis, aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege
• -Häufig Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd
• -Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd, Leukozytenzahl vermindertd
• +Häufig Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Neutropenie
• +Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd, Leukozytenzahl vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd
• +Gelegentlich Sarkoidose
• -Sehr häufig Hypothyreose (16%), Hyperthyreose (11%)
• -Häufig Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Thyreoiditis, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied, Hypoglykämied
• -Gelegentlich diabetische Ketoazidosea, Hypopituitarismus
• +Sehr häufig Hypothyreose (15%), Hyperthyreose (11%)
• +Häufig Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Thyreoiditis, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied,e, Hypoglykämied,e
• +Gelegentlich diabetische Ketoazidosea, Hypopituitarismus, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (14%)
• -Häufig Dehydratation, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämied, Hypermagnesiämied, Gewichtsverlust
• -Gelegentlich Metabolische Azidose, Hypokalziämied, Hypomagnesiämied
• -Erkrankungen der Leber und Galle
• -Häufig Hepatitisa, erhöhte ALTd, erhöhte ASTd, erhöhte alkalische Phosphatased, erhöhtes Gesamt-Bilirubind
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (13%)
• +Häufig Dehydratation, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämied, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Metabolische Azidose, Hypermagnesiämied, Hypomagnesiämied, Hypokalziämied
• -Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel
• -Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisa
• +Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel, Paresthsie
• +Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisa, Enzephalitis
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Vorhofflimmern, Myokarditisa
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditisa
• -Sehr häufig Diarrhö (27%), Erbrechen (11%), Übelkeit (20%), erhöhte Lipasewerte (20%)d, erhöhte Amylasewerte (12%)d
• -Häufig Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
• +Sehr häufig Diarrhö (26%), Erbrechen (10%), Übelkeit (19%), erhöhte Lipasewerte (19%)d, erhöhte Amylasewerte (11%)d
• +Häufig Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie
• +Erkrankungen der Leber und Galle
• +Häufig Hepatitisa, erhöhte ALTd, erhöhte ASTd, erhöhte alkalische Phosphatased, erhöhtes Gesamt-Bilirubind
• +Gelegentlich Leberzellschädigung
• -Sehr häufig Rash (34%)b, Pruritus (28%)
• +Sehr häufig Rash (31%)b, Pruritus (26%)
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (15%)c, Arthralgie (14%)
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (14%)c, Arthralgie (12%)
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse, Gelenksteife, nekrotisierende Myositis
• -Sehr häufig Müdigkeit (48%), Pyrexie (14%)
• -Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
• +Sehr häufig Müdigkeit (43%), Pyrexie (15%)
• +Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• -* YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie beim RCC.
• +* YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• +e Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studie CA209-214.
• -YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet.
• -In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.
• +YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet. In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 28,2% (154/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 10,4% (57/547) und 4,9% (27/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,0 24,7). Bei 22 Patienten (4,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 40 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 140 Patienten (91,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1 103,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 27,2% (181/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) und 4,7% (31/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,3 Monate (Bereich: 0,0-24,7). Bei 24 Patienten (3,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 165 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-103,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,2% (34/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 3,1% (17/547) und 1,1% (6/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 12 Patienten (2,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 31 Patienten (91,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,0% (40/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) und 1,1% (7/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 13 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 36 Patienten (90,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,5% (101/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,8% (26/547), 6,6% (36/547), und 1,6% (9/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,4-26,8). Bei 24 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 35 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 86 Patienten (85,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+ 82,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenzvon Veränderungen der Leberwerte 18,6% (124/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666), und 1,4% (9/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,3-26,8). Bei 29 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-32,4). Bei 103 Patienten (83,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 48,8% (267/547). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,7% (75/547) und 3,7% (20/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,0 17,9). Bei 8 Patienten (1,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,0) über eine mediane Gesamtdauer von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 192 Patienten (72,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,6 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 45,2% (301/666). Fälle von Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) und 3,8% (25/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,0 Monat (Bereich: 0,0-17,9). Bei 8 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 216 Patienten (72,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Enzephalitis
• +Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit YERVOY 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und Infliximab ab.
• +
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,8% (48/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) und 0,5% (3/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 7 Patienten (1,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 37 Patienten (77,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 13,2 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,1% (54/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 3,2% (21/666), 3,6% (24/666), 0,6% (4/666) und 0,8% (5/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 9 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 42 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,5 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen 27,2% (149/547). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 15,7% (86/547) und 1,3% (7/547) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 4,0% der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) und 0,4% (2/547) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,4% (2/547) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 2, 3 und 4 trat bei jeweils 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) und 0,4% (2/547) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 16 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 76 Patienten (42,7%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 26,0% (173/666). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 9.6% (64/666), 14,9% (99/666) und 1,5% (10/666) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 3,8% (25/666) der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) und 0,3% (2/666) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,5% (3/666) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 1, 2, 3 und 4 trat bei jeweils 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) und 0,3% (2/666) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (1 Grad 1, 3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 19 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 88 Patienten (42,3%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 4,0% (22/547); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,4% (13/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,9% (26/666); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,6% (17/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• -Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 6,3%. Neutralisierende Antikörper gegen Ipilimumab wurden nicht detektiert. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab 0,5%. Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
• - YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• + YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• +Kolorektales Karzinom
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht.
• +In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Ingesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Ipilimumab 1 mg/kg plus Nivolumab 3mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
• +Das mediane Alter der 119 Patientenbetrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.
• +In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43,7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw. 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
• +
• -Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• +Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nichtkaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg gab es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab und Nivolumab.
• -Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab gab es keine Auswirkungen auf die CL von Ipilimumab unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte.
• +Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg wurde die Clearance von Ipilimumab um 18% erhöht und die Clearance von Nivolumab um 17% erhöht, was als klinisch nicht relevant erachtet wurde.
• +Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab wurde die CL von Ipilimumab um 5,7% erhöht unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte. Diese Änderungen waren als klinisch nicht relevant erachtet.
• -Februar 2019.
• +September 2019.