• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»)
• +Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»
• -Siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Siehe Rubrik «Interaktionen»
• -Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert. Macitentan und sein aktiver Metabolit haben keine bedeutende hemmende Wirkung auf die CYP Enzyme.
• -Macitentan ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor der Multi Drug Resistance Proteine (P-gp, MDR-1). In klinisch relevanten Konzentrationen sind weder Macitentan noch sein aktiver Metabolit Substrate oder Inhibitoren der Organo-Anion-Transporter (OATP1B1 und OATP1B3).
• -In klinisch relevanten Konzentrationen interagieren weder Macitentan noch sein aktiver Metabolit mit den Proteinen die in den Transport der Gallensalze (Gallensalz Exportpumpe (BSEP) und Natriumtaurocholat-Ko-Transporter [NTCP]) involviert sind und welche für eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen verantwortlich gemacht werden.
• +Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gP und MDR-1.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der-Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, Mate1, Mate2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.
• +In vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.
• -Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und Opsumit kann mit starken CYP3A4 Inhibitoren kombiniert werden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Macitentan gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird.
• -Hormonale Kontrazeptiva: Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien mit Kontrazeptiva durchgeführt. Deshalb kann eine verminderte Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.
• +Hormonale Kontrazeptiva:
• +Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000).
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Organklasse Macitentan 10 mg (N=242) Placebo (N=249) Macitentan 10 mg (N=423) Placebo (N=370)
• +Organklasse Macitentan 10 mg (N=242) Placebo (N=249) Macitentan 10 mg (N=423) Placebo (N=370)
• -Ödeme /Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• +Ödeme/Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• -Leukozyten
• -In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 109/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
• -Thrombozyten
• -In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 109/l versus eines Abfalls von 11× 109/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.
• +Leukozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 109/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
• +Thrombozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 109/l versus eines Abfalls von 11× 109/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.
• +Erfahrungen nach der Marktzulassung
• +Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Juckreiz und Ausschlag).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Verstopfte Nase.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Oedeme, Flüssigkeitsretention.
• +
• -Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3mg Macitentan Gruppe und .118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.
• +Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.
• -Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen , aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.
• +Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.
• -Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N = 67], Macitentan 10 mg [N = 57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m2 (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m2) erzielt.
• +Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m2 (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m2) erzielt.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.
• +
• -Macitentan wird hauptsächlich durch oxidative Depropylation des Sulfamids zum pharmakologisch aktiven Metaboliten umgebaut. Diese Reaktion ist abhängig vom Zytochrom P450 System, insbesondere von CYP3A4 und zu einem geringeren Mass von CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im Plasma und trägt zur pharmakologischen Wirkung bei.
• +Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4 (ca. 99%), mit schwächerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
• +Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. An der Bildung dieser Metaboliten sind mehrere Mitglieder der CYP2C-Familie beteiligt, d.h. CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 sowie CYP3A4.
• -Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 20-fachen und bei Mäusen 140-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
• -Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentrationwurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
• -Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 19- bis 147-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentrationen. und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.
• +Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
• +Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
• +Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.
• -Macitentan hat sich bei Kaninchen bei 32-facher und bei Ratten bei 48-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies sah man kardiovaskuläre –Anomalitäten und Fusionsanomalitäten des Kieferbogens - A.
• +Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens - A.
• -Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentrationen. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
• +Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
• -Oktober 2013.
• +Juni 2016.