• -Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist unbekannt.
• +Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist unbekannt, aber eine mögliche negative Auswirkung auf die Spermatogenese kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Opsumit enthält Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Opsumit nicht einnehmen.
• +Opsumit enthält Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Opsumit nicht einnehmen.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gP und MDR-1.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der-Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der Pgp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.
• -In-vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gp und MDR-1.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der-Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.
• +In vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.
• -Ketokonazol: Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28%. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26% bzw. 51% reduziert.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Macitentan gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird.
• +Ketoconazol: Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28%. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26% bzw. 51% reduziert.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Macitentan gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir) angewendet wird.
• +Fluconazol: Der Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK)-Modellierung zufolge kann sich die Exposition gegenüber Macitentan bei gleichzeitiger Anwendung von täglich 400 mg Fluconazol, einem moderaten dualen Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9, etwa um das 3,8-Fache erhöhen.
• +Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit moderaten dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 (z.B. Fluconazol und Amiodaron) zu vermeiden. Es wird auch empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) und einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z.B. Miconazol, Piperin) zu vermeiden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die PAH ist, wegen des hohen Mortalitätsrisikos für Mutter und Fötus, eine Kontraindikation für eine Schwangerschaft. Es liegen sehr limitierte Daten (Einzelfälle) zur Anwendung von Opsumit bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt. Frauen die mit Opsumit behandelt werden, sollten auf das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden.
• +Die PAH ist, wegen des hohen Mortalitätsrisikos für Mutter und Fötus, eine Kontraindikation für eine Schwangerschaft. Es liegen sehr limitierte Daten (Einzelfälle) zur Anwendung von Opsumit bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt. Frauen, die mit Opsumit behandelt werden, sollten auf das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden.
• - Doppelblind PAH (SERAPHIN) gepoolt, doppelblind Häufigkeit
• + Doppelblind PAH (SERAPHIN) gepoolt, doppelblind** Häufigkeit
• +Leukopenie 2.5% 1.6% 1.7% 1.1% häufig
• +Thrombocytopenie 5.0% 2.8% 3.3% 2.2% häufig
• +Aminotransferase erhöht (ALT/AST >3xULN)) 3.4% 4.5% 3.1% 3.9% häufig
• +Gefässerkrankungen
• +Hypotension# 7.0% 4.4% 5.7% 3.8% häufig
• +** Dazu gehören gepoolte Doppelblindstudien: AC-055-302 (SERAPHIN) bei PAH, AC-055-201 bei essentieller Hypertonie und AC-055B201 bei idiopathischer pulmonaler Fibrose.
• +# Aufgrund der gefässerweiternden Wirkung von Macitentan sind Auswirkungen auf den Blutdruck zu erwarten. Da die Patienten in der doppelblinden Studie zu essentieller Hypertonie (AC-055-201) zu Studienbeginn hypertensiv waren (da dies die untersuchte Indikation war), wurde diese Studie nicht in die gepoolten Daten aufgenommen.
• +
• -Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB ) verursachen eine Vielfalt von schädlichen Wirkungen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation , Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
• +Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
• -Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in-vitro etwa 20% von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
• +Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20% von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
• -Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. An der Bildung dieser Metaboliten sind mehrere Mitglieder der CYP2C-Familie beteiligt, d.h. CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 sowie CYP3A4.
• +Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. Bei diesen spielt CYP2C9 eine vorherrschende Rolle mit geringerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1.3-bzw. 1.6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1,3-bzw. 1,6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachenhuman therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
• +Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
• -61863 (Swissmedic)
• +61863 (Swissmedic).
• -Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil
• +Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil
• -Januar 2020
• +Oktober 2021.