• -Natriumacetat, Sorbitol (E420; 78 mg/Durchstechflasche), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung; entspricht max. 0.7 mg Natrium pro Durchstechflasche), Sorbitol (E420; 78.1 mg pro Durchstechflasche), Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
• -Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren ist 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• -Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens ist 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
• +Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• +Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
• -Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. ONJ (osteonecrosis of the jaw) wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
• -In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
• -In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose (ONJ) bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter ONJ pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zur ONJ betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
• +Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden.
• +Kieferosteonekrose wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
• +In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, und mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
• +In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
• -Die erwünschten Effekte von XGEVA auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamik). Bevor die Behandlung mit XGEVA begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
• +Die erwünschten Effekte von XGEVA auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Pharmakodynamik). Bevor die Behandlung mit XGEVA begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
• -Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten XGEVA nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 78.1 mg Sorbitol pro 1.7 ml. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten XGEVA nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1.7 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nach Markteinführung: ohne Angabe.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Bakterielle Infektion des Unterhautgewebes.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Neues primäres Malignom (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Nach Markteinführung: Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie.
• -Gelegentlich: Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens.
• -Selten: Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum.
• -Nach Markteinführung: Schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlicher Fälle.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (20.0%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (20.1%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Übermässiges Schwitzen, Alopezie.
• -Gelegentlich: Lichenoide Arzneimitteleruption (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (61.0%), einschliesslich schwerer Fälle.
• -Häufig: Osteonekrose im Kieferbereich.
• -Gelegentlich: Atypische Femurfraktur.
• -Selten: Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt:
• +Systemorganklasse gemäss MedDRA Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Bakterielle Infektion des Unterhautgewebes
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig Neues primäres Malignom1
• +Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Nicht bekannt Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokalzämie, Hypophosphatämie
• +Gelegentlich Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• +Selten Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
• +Nicht bekannt Schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlicher Fälle
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoe (20.0%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe (20.1%)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Übermässiges Schwitzen, Alopezie
• +Gelegentlich Lichenoide Arzneimitteleruption (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (61.0%), einschliesslich schwerer Fälle
• +Häufig Kieferosteonekrose
• +Gelegentlich Atypische Femurfraktur1
• +Selten Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung
• +
• +1 Siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurden über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3691 (1.5%) der Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden (mediane Exposition von 13.8 Monaten; Bereich: 1.0-51.7) und bei 33/3688 (0.9%) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12.9 Monaten; Bereich: 1.0-50.8).
• -Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1.1% für Denosumab und 0.6% für Zoledronsäure.
• -Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen.
• +In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurden über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3691 (1.5%) der Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden (mediane Exposition von 13.8 Monaten; Bereich: 1.0-51.7) und bei 33/3688 (0.9%) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12.9 Monaten; Bereich: 1.0-50.8). Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1.1% für Denosumab und 0.6% für Zoledronsäure. Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen.
• -In Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle vier Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
• +Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
• -In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht.
• -In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority).
• -Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority).
• -Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz.
• -Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe.
• -In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447.
• -Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256).
• -Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie 3 (1'901 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe.
• -In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority).
• -Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071).
• -Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07).
• -Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79, 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
• +In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz. Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447. Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In Studie 3 (1'901 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• +In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07). Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79; 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
• -In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit XGEVA während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
• +In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle 4 Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit XGEVA während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
• -Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt. Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• +Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt.
• +Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• -In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 2). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• -Operation, n Geplant bei Baseline (N = 239) Tatsächlich durchgeführt (N = 239)
• +Operation, n Geplant bei Baseline (N=239) Tatsächlich durchgeführt (N=239)
• -In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren („Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
• -Mutagenität
• +In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knockin-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• +Kanzerogenität
• +Das kanzerogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden.
• +XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden.
• -Vor der Anwendung sollte die XGEVA-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren.
• +Vor der Anwendung sollte die XGEVA-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren.
• -61865 (Swissmedic).
• +61865 (Swissmedic)
• -August 2019.
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