• -10 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
• +10mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
• -20 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• +20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• -Tabelle 1: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)
• -(image)
• -Tabelle 2: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)
• -(image)
• +Tabelle 1 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)
• +Zyklen 1-8 (3-Wochen-Zyklen) Woche 1 Tag Woche 2 Tag Woche 3
• +Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• +Bortezomib 1 4 8 11 Pause
• +Dexamethason 1 2 4 5 8 9 11 12 Pause
• +
• +Tabelle 2 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)
• +Zyklen 9-16 (3-Wochen-Zyklen) Woche 1 Tag Woche 2 Tag Woche 3
• +Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• +Bortezomib 1 8 Pause
• +Dexamethason 1 2 8 9 Pause
• +
• -Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5× 109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100× 109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5x109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100x109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d.h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
• +Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d. h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50× 109/l-25× 109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25× 109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50× 109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
• -Thrombozytopenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2)
• -1 Dosis ausgelassen Mehr als 1 Dosis ausgelassen
• -Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50× 109/l–25× 109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• -Grad 4 Thrombozyten <25× 109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x109/l - 25x109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• +Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
• +Thrombozytopenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50x 109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung der Thrombo-zytopenie ≥50x109/l (Grad 2)
• +1 Dosis aus-gelassen Mehr als 1 Dosis ausgelassen
• +Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50x109/l - 25x109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Grad 4 Thrombozyten <25x109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• -Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö
• +Tabelle 4 Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö
• -Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie
• -Neutropenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2)
• +Tabelle 5 Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie
• +Neutropenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0x109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0x109/l (Grad 2)
• -Grad 3 Neutropenie (0.75–1.0× 109/l) Dosis beibehalten NA Dosis beibehalten NA NA
• -Grad 3 Neutropenie (0.5–0.75× 109/l) Dosis auslassen Mit gleicher Dosis fortsetzen Dosis beibehalten NA NA
• -Grad 4 Neutropenie (<0.5× 109/l) oder febrile Neutropenie (<1.0× 109/l und Fieber ≥38.5°C) Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Grad 3 Neutropenie (0.75–1.0x109/l) Dosis beibehalten NA Dosis beibehalten NA NA
• +Grad 3 Neutropenie (0.5–0.75x109/l) Dosis auslassen Mit gleicher Dosis fortsetzen Dosis beibehalten NA NA
• +Grad 4 Neutropenie (<0.5x109/l) oder febrile Neutropenie (<1.0x109/l und Fieber ≥38.5°C) Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• -In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.
• -Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Grad der Leberfunktionsstörung* Bilirubin-spiegel SGOT (AST)- Spiegel Anpassung der Panobinostat-Anfangsdosis Anpassung der Bortezomib-Anfangsdosis
• -Leicht ≤1.0× ULN >ULN Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 15 mg reduzieren.
• ->1.0× ULN und ≤1.5× ULN beliebig
• -Mittelschwer >1.5× ULN und ≤3.0× ULN beliebig Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 10 mg reduzieren. Bortezomib-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 0.7 mg/m² reduzieren.
• +In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.
• +Tabelle 6 Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Grad der Leberfunktionsstörung* Bilirubinspiegel SGOT (AST)- Spiegel Anpassung der Panobinostat-Anfangsdosis Anpassung der Bortezomib-Anfangsdosis
• +Leicht ≤1.0 x ULN >ULN Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 15 mg reduzieren.
• +>1.0 x ULN und ≤1.5 x ULN beliebig
• +Mittelschwer >1.5 x ULN und ≤3.0 x ULN beliebig Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 10 mg reduzieren. Bortezomib-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 0.7 mg/m² reduzieren.
• +SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase AST = Aspartat-Aminotransferase ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of the normal range) *Basierend auf NCI-CTEP-Klassifikation
• +
• -SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
• -AST = Aspartat-Aminotransferase
• -ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of the normal range)
• -* Basierend auf NCI-CTEP-Klassifikation
• -Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100× 109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5× 109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50× 109/l-25× 109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100x109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5x109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50x109/l - 25x109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off») einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.
• +Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“) einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.
• -Eine QTcF-Zeit >480<500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.
• +Eine QTcF-Zeit >480 <500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.
• -Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypoalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
• +Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
• -a Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• +aHäufigkeit basiert auf Laborwerten
• -Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off»)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).
• +Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3–12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6–9.2).
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).
• -61878 (Swissmedic).
• +61878 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +mmpharm GmbH, Cham
• -Oktober 2020.
• +Oktober 2020