• +Tabletten (5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg)
• +Lösung zum Einnehmen 5mg/ml:
• +Propylenglycol (E1520) 150 mg, wasserfreie Citronensäure (E330), Methylparahydroxybenzoat (E218) 1.2 mg, Propylparahydroxybenzoat (E216) 0.4 mg, Sucralose (E955), Erdbeeraroma, gereinigtes Wasser
• +Jakavi, Tabletten:
• +Jakavi, Tabletten und Lösung zum Einnehmen:
• -Zur Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) vom Schweregrad 2 oder höher, die unzureichend auf eine systemische Kortikosteroidtherapie (Kortikosteroid-refraktäre aGvHD) angesprochen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zur Behandlung von Patienten ab 2 Jahren mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) vom Schweregrad 2 oder höher, die unzureichend auf eine systemische Kortikosteroidtherapie (Kortikosteroid-refraktäre aGvHD) angesprochen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral.
• -Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral. Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• -100'000 - 200'000/mm3 2x täglich 15 mg
• +100'000 - 200'000/mm3 2x täglich 15 mg
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei akuter GvHD beträgt zweimal täglich 5 mg oral.
• -Die Dosis kann bei Bedarf und ausreichender Verträglichkeit frühestens nach drei Behandlungstagen auf die Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg erhöht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten mehr als 50% deren des ersten Behandlungstages beträgt. In mehr als 40% der Patienten der pivotalen Studie war eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 10 mg nicht möglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und die vorliegenden Daten konnten für die Maximaldosis keine bessere Wirksamkeit gegenüber der empfohlenen Anfangsdosis von zweimal täglich 5 mg belegen.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei der akuten Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) richtet sich nach dem Alter der Patienten.
• +Anfangsdosis bei der akuten Graft-versus-Host-Krankheit
• +Altersgruppe Anfangsdosis
• +ab 6 Jahre 5 mg oral zweimal täglich
• +2 Jahre bis unter 6 Jahre 4 mg/m2 oral zweimal täglich
• +
• +Bei Patienten ab 12 Jahren kann die Dosis bei Bedarf und ausreichender Verträglichkeit frühestens nach drei Behandlungstagen auf die Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg erhöht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten mehr als 50% deren des ersten Behandlungstages beträgt. In mehr als 40% der Patienten der pivotalen Studie war eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 10 mg nicht möglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und die vorliegenden Daten konnten für die Maximaldosis keine bessere Wirksamkeit gegenüber der empfohlenen Anfangsdosis von zweimal täglich 5 mg belegen.
• +Diese Anfangsdosen bei der GvHD können entweder in Tablettenform für Patienten ab 6 Jahren, die Tabletten schlucken können, oder als Lösung zum Einnehmen für Patienten unter 12 Jahren gegeben werden.
• +Bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, bei Verwendung der oralen Lösung, beträgt das Volumen von Ruxolitinib, das bei einer Dosis von 5 mg zweimal täglich zu verabreichen ist 1 mL.
• +Das Volumen von Ruxolitinib, das bei Anwendung einer Dosis von 4 mg/m2 zweimal täglich gegeben wird, ist in der nachstehenden Tabelle angegeben.
• +Dosierungstabelle für die Lösung zum Einnehmen von Ruxolitinib (5 mg/mL) zur Verabreichung an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer aGvHD basierend auf der Körperoberfläche (BSA)
• +Körperoberfläche (m2) Volumen (ml)
• +Min. Max.
• +0,32 0,43 0,3
• +0,44 0,56 0,4
• +0,57 0,68 0,5
• +0,69 0,81 0,6
• +0,82 0,93 0,7
• +0,94 1,06 0,8
• +1,07 1,18 0,9
• +
• +
• -Bei Nebenwirkungen muss die Dosis von Jakavi wie in der Tabelle beschrieben angepasst werden. Bei Dosisreduktionen kann die Dosis bei Patienten, die derzeit 10 mg Jakavi zweimal täglich erhalten, auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden; bei Patienten, die 5 mg zweimal täglich erhalten, kann die Dosis auf 5 mg einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten, die Jakavi in einer Dosis von 5 mg einmal täglich nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die klinischen und/oder Laborparameter wieder auf ihre ursprünglichen Werte zurückkehren.
• +Bei Nebenwirkungen muss die Dosis von Jakavi wie in der Tabelle beschrieben angepasst werden. Bei Dosisreduktionen kann die Dosis bei Patienten, die derzeit 10 mg Tabletten Jakavi zweimal täglich erhalten, auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden; bei Patienten, die 5 mg Tabletten zweimal täglich erhalten, kann die Dosis auf 5 mg einmal täglich reduziert werden. Bei der Lösung zum Einnehmen die empfohlene Anfangsdosis für GvHD-Patienten sollte um 50 % reduziert werden und zweimal täglich verabreicht werden. Bei Patienten, die Jakavi in einer reduzierten Dosierung nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die klinischen und/oder Laborparameter wieder auf ihre ursprünglichen Werte zurückkehren.
• -Gesamtbilirubin-Erhöhung, keine Leber-GvHD 3.0–5.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, sobald der Wert wieder auf den vorherigen Wert gestiegen ist. > 5.0–10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin wieder auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzen. > 10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen.
• -Gesamtbilirubin-Erhöhung, Leber-GvHD > 3.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, bis der vorherige Wert wieder erreicht ist.
• +Erhöhte Gesamtbilirubin-Werte, die nicht durch die GvHD verursacht wurden (keine Leber-GvHD) 3.0–5.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, sobald der Wert wieder auf den vorherigen Wert gestiegen ist. > 5.0–10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin wieder auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzen. > 10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen.
• +Erhöhte Gesamtbilirubin-Werte, die durch die GvHD verursacht wurden (Leber-GvHD) > 3.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, bis der vorherige Wert wieder erreicht ist.
• -100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• -50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• -< 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinektik»)
• + 100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• + 50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• + < 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinetik»)
• -100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• -50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• -< 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinektik»)
• + 100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• + 50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• + < 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinetik»)
• -> 200 × 109/L 20 mg einmal nach der Dialysesitzung nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Überwachung
• + > 200 × 109/L 20 mg einmal nach der Dialysesitzung nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Überwachung
• -Moderat oder schwer Jegliche 5 mg einmal täglich
• +Moderat oder schwer Jegliche 5 mg zweimal täglich
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi bei pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) mit aGvHD wurden bisher nur in 5 Patienten klinisch ausreichend untersucht, daher ist die Datenlage begrenzt. Bei pädiatrischen Patienten mit aGvHD ab 12 Jahren wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei Erwachsenen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi sind bei GvHD-Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht worden, und Jakavi ist für die Behandlung dieser Patienten nicht zugelassen.
• +Bei pädiatrischen Patienten über 2 Jahren mit akuter GvHD werden die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi durch Belege aus klinischen Studien gestützt (siehe «klinische Wirksamkeit»). Jakavi ist für die Behandlung von akuter GvHD bei Patienten unter 2 Jahren nicht zugelassen.
• -Jakavi wird oral eingenommen und kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme angewendet werden.
• +Jakavi, Tabletten und Lösung zum Einnehmen können mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme angewendet werden.
• +Bei der Lösung zum Einnehmen sollte der Patient nach der Einnahme Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Jakavi als Lösung zum Einnehmen kann auch über eine nasogastrische (NG) oder gastrische (G) Ernährungssonde der Grösse French 4 (oder grösser) mit einer Länge von höchstens 125 cm verabreicht werden. Nach der Verabreichung der Lösung zum Einnehmen muss der Schlauch umgehend mit Wasser gespült werden.
• +Der Schlauch ist entsprechend den Herstellerempfehlungen zu spülen.
• +Es wurde eine Studie zur Lebensmittelkompatibilität in verschiedenen Lebensmitteln als Vehikel durchgeführt, wie z.B. Granatapfelsaft, Apfelsaft, Apfelmus, fettarme Milch, Similac® und Wasser. Das Arzneimittel war in diesen Lebensmitteln 3 Stunden stabil.
• -Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-lnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die JAKAVI nicht zugelassen ist.
• -Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit JAKAVI sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:
• +Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-lnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die Jakavi nicht zugelassen ist.
• +Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Jakavi sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:
• -Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Thromboserisiko, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (PE) und arterieller Thrombose (im Vergleich zu Patienten, die mit TNFlnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die JAKAVI nicht zugelassen ist. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• -Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit JAKAVI behandelt wurden, waren die Raten thromboembolischer Ereignisse bei den mit JAKAVI behandelten Patienten und den Kontrollpatienten ähnlich.
• +Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Thromboserisiko, einschliesslich tiefer Venenthrombose
• +(TVT), Lungenembolie (PE) und arterieller Thrombose (im Vergleich zu Patienten, die mit TNFlnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die Jakavi nicht zugelassen ist. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• +Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit Jakavi behandelt wurden, waren die Raten thromboembolischer Ereignisse bei den mit Jakavi behandelten Patienten und den Kontrollpatienten ähnlich.
• -Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die JAKAVI nicht zugelassen ist.
• -Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit JAKAVI einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:
• +Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die Jakavi nicht zugelassen ist.
• +Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Jakavi einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:
• -Jakavi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Jakavi, Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Jakavi, Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Propylenglycol
• +Jakavi, Lösung zum Einnehmen enthält 150 mg Propylenglycol pro ml.
• +Parabene:
• +Jakavi, Lösung zum Einnehmen enthält Parabene. Diese können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• +
• -Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern bei MF- oder PV-Patienten angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden.
• -Es wurde kein signifikanter Einfluss von starken CYP3A4-Hemmern auf Parameter im pharmakokinetischem Populationsmodell bei GvHD-Patienten festgestellt. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
• +Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern bei MF- oder PV-Patienten angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden. Es wurde kein signifikanter Einfluss von starken CYP3A4-Hemmern auf Parameter im pharmakokinetischem Populationsmodell bei GvHD-Patienten festgestellt. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
• -Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den pivotalen Phase-3-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung.
• +Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den pivotalen Phase-III-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung.
• -Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase 3 Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-arm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156), zeigten: Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
• -Die mediane Expositionsdauer betrug in den beiden pivotalen Phase-3-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung 30,5 Monate (Bereich 0.3 bis 68.1 Monate).
• +Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase-III-Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-arm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156), zeigten: Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
• +Die mediane Expositionsdauer betrug in den beiden pivotalen Phase-III-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung 30,5 Monate (Bereich 0.3 bis 68.1 Monate).
• -Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-3-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
• +Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-III-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
• -Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in 272 Patienten aus den Studien REACH1 (n=71) und REACH2 (n=201) untersucht, einschliesslich der Daten von Patienten, die ursprünglich in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Ruxolitinib nach einem Wechsel vom Kontrollarm erhielten (n=49). Die mediane Exposition betrug 7.9 Wochen (Zeitraum 0.3 bis 115.9 Wochen).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Thrombozytopenie (84.9%), Anämie (78.2%) und Neutropenie (65.1%).
• -Zu den häufigsten hämatologischen Laborwertanomalien gehörten Thrombozytopenie (84.9%), Anämie (78.2%) und Neutropenie (65.1%). Anämie vom Grad 3 wurde bei 48.7 % der Patienten berichtet. Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 wurden bei 29.2% bzw. 48.1% der Patienten berichtet.
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (29.0%), Sepsis (24.6%) und Harnwegsinfektionen (16.9%).
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien waren erhöhte ALT-Werte (53.8%), erhöhte AST-Werte (51.9%) und Hypercholesterinämie (49.2%). Die meisten waren vom Grad 1 und 2.
• -Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30.1% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten beobachtet.
• +Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in der pädiatrischen Phase-II-Studie REACH4 (n=45), bei erwachsenen Patienten aus den Phase II Studien REACH1 (n=71) und erwachsenen und jugendlichen Patienten in Phase III Studie REACH2 (n=201) untersucht, einschliesslich der Daten von Patienten, die ursprünglich in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Ruxolitinib nach einem Wechsel vom Kontrollarm erhielten (n=49).
• +Die Kategorien für die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle beruhen auf gepoolten Daten von 272 erwachsenen und jugendlichen Patienten (Studie REACH1 und Studie REACH2). Die mediane Exposition betrug 7.9 Wochen (Zeitraum 0.3 bis 115.9 Wochen).
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den pädiatrischen Patienten aus REACH2 und REACH4 (n=51) wird im nachstehenden Text und als Fussnote in der Tabelle beschrieben, falls ein relevanter Unterschied zur Häufigkeit bei der erwachsenen/jugendlichen Bevölkerung besteht. In der Gruppe der pädiatrischen Patienten betrug die mediane Exposition 16,7 Wochen (Bereich 1,1 bis 48,9 Wochen)
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥50%) waren Thrombozytopenie , Anämie ,Neutropenie, Panzytopenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen/jugendlichen Patienten (REACH1 + REACH2) im Vergleich zu pädiatrischen Patienten (REACH2 + REACH4) häufiger (≥10 % Unterschied) gemeldet wurden, gehörten Sepsis (24,6 % gegenüber 9,8 %), Thrombozytopenie (84,9 % gegenüber 55,1 %) und Übelkeit (20,6 % gegenüber 3,9 %). Hypercholesterinämie wurde bei pädiatrischen Patienten (bei denen keine Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 gemeldet wurden) häufiger berichtet als bei erwachsenen/jugendlichen Patienten (61,2 % vs. 49,2 %).
• +Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen war vom Schweregrad 1 und 2. Zu den bei ≥10% der Patienten gemeldeten Unerwünschten Wirkungen mit Grad ≥3 gehörten Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Sepsis, erhöhte ALT und Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV). Thrombozytopenie Grad ≥3 UAW wurde häufiger (≥10% Unterschied) bei erwachsenen/jugendlichen Patienten im Vergleich zu pädiatrischen Patienten (69,9% vs. 33,3%) gemeldet, ebenso wie Sepsis Grad ≥3 Schweregrad (21,7% vs. 7,8%). Bei pädiatrischen Patienten wurden häufiger (≥10 % Unterschied) Neutropenien (54,0 % vs. 39,2 %) und Bluthochdruck (15,7 % vs. 7,7 %) als Nebenwirkungen vom Grad ≥3 gemeldet.
• +Bei den pädiatrischen Patienten (REACH2 + REACH4) waren die auffälligsten Vitalparameter, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studien beobachtet wurden, eine hohe Pulsfrequenz (94,1 %) sowie ein hoher diastolischer und hoher systolischer Blutdruck (jeweils 62,7 %).
• +Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30.1% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten in REACH1 und REACH2, und bei 21,6 % der gepoolten pädiatrischen Patienten in REACH2 und REACH4 beobachtet.
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit chronischer GvHD wurden unter Ruxolitinib-Behandlung zusätzlich folgende unerwünschten Wirkungen häufiger beobachtet als bei Patienten mit akuter GvHD: Kreatininanstieg (38.4%, davon 1.3% Grad 3), erhöhte Lipase (35.9%), erhöhte Amylase (32.4%), erhöhte Kreatinkinase (31.1%, davon 1% Grad 3 und 1.4% Grad 4), Obstipation (6.6%), und BK-Virus-Infektionen (4.9%, davon 0.4% Grad 3).
• +In einer klinischen Studie bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD (REACH 3) wurden unter Ruxolitinib-Behandlung zusätzlich folgende unerwünschten Wirkungen häufiger beobachtet als bei Patienten mit akuter GvHD: Kreatininanstieg (38.4%, davon 1.3% Grad 3), erhöhte Lipase (35.9%), erhöhte Amylase (32.3%), erhöhte Kreatinkinase (31.0%, davon 1% Grad 3 und 1.4% Grad 4), Obstipation (6.6%), und BK-Virus-Infektionen (4.9%, davon 0.4% Grad 3).
• -Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den Phase-3-Studien mit einer Nachbeobachtung bis Woche 256.
• +Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den Phase II und III-Studien welche in den vorhergehenden Abschnitten erwähnt sind.
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Akute GvHD
• -Infektionen und Infestationen
• -CMV-Infektionen, alle Grade Sehr häufig (29.0)
• -- Grad ≥3 Sehr häufig (10.7)
• -Sepsis, alle Grade Sehr häufig (24.6)
• -- Grad ≥3 Sehr häufig (21.7)
• -Infektionen der Harnwege, alle Grade Sehr häufig (16.9)
• -- Grad ≥3 Häufig
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Thrombozytopenie, alle Grade Sehr häufig (84.9)
• -- Grad ≥3 Sehr häufig (69.9)
• -Anämie, alle Grade Sehr häufig (78.2)
• -- Grad 3 Sehr häufig (48.7)
• -Neutropenie, alle Grade Sehr häufig (65.1)
• -- Grad ≥3 Sehr häufig (39.5)
• -Panzytopenie* Sehr häufig (76.8)
• -- Grad ≥3 Sehr häufig (70.2)
• +In klinischen Studien gemeldete Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei akuter Graft-versus-Host-Krankheit
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkung Akute GvHD
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +CMV Infektionen, alle Grade - Grad ≥3 Sepsis, alle Grade - Grad ≥3 Harnwegsinfektionen, alle Grade - Grad ≥3 Sehr häufig (29.0) Sehr häufig (10.7) Sehr häufig (24.6)1 Sehr häufig (21.7) Sehr häufig (16.9)1 Häufig
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Thrombocytopenie, alle Grade - Grad ≥3 Anämie, alle Grade - Grad 3 Neutropenie, alle Grade - Grad ≥3 Pancytopenie3 - Grad ≥3 Sehr häufig (84.9) Sehr häufig (69.9) Sehr häufig (78.2) Sehr häufig (48.7) Sehr häufig (65.4) Sehr häufig (39.2) Sehr häufig (76.8) Sehr häufig (70.2)
• -Hypercholesterinämie, alle Grade Sehr häufig (49.2#)
• -- Grad ≥3 Häufig
• -Störungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen, alle Grade Sehr häufig (11.8)
• -- Grad 3 Häufig
• +Hypercholesterolämie, alle Grade - Grad ≥3 Sehr häufig (49.2)4 Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerzen, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (11.8) Häufig
• +Herzerkrankungen
• +Tachykardie - Grad ≥3 Häufig gelegentlich
• -Hypertonie, alle Grade Sehr häufig (15.8)
• -- Grad 3 Häufig
• -Gastrointestinale Störungen
• -Übelkeit, alle Grade Sehr häufig (20.6)
• -- Grad 3 Häufig
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Erhöhung der ALT, alle Grade Sehr häufig (53.8)
• -- Grad ≥3 Sehr häufig (15.5)
• -Erhöhung der AST, alle Grade Sehr häufig (51.9)
• -- Grad 3 Häufig
• -* Panzytopenie beinhaltet Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und andere Zytopenien-zugehörige Ereignisse, welche nicht zwingend gleichzeitig auftraten. # Häufigkeit basiert auf REACH2-Studie ausschliesslich.
• +Hypertonie, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (17.6)2 Sehr häufig (15.7)2
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Überlkeit, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (20.6)1 Häufig
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Erhöhte ALT, alle Grade - Grad ≥3 Erhöhte AST, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (53.8) Sehr häufig (15.5) Sehr häufig (51.9) Häufig
• +Die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen (ADR) basieren auf 272 erwachsenen und jugendlichen Patienten, sofern nicht anders angegeben.
• +1 Niedrigere Häufigkeitskategorie (häufig) bei pädiatrischen Patienten für die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Sepsis (9,8%), Harnwegsinfektion (9,8%) und Übelkeit (3,9%).
• +2 Die angegebene Häufigkeit basiert auf pädiatrischen Patienten, da die Häufigkeitskategorie für Grad ≥3 höher ist als bei Erwachsenen/Jugendlichen: Hypertonie alle Grade 15,8% (sehr häufig), Grad 3 7,7% (häufig).
• +3 Panzytopenie umfasst Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und andere zytopeniebedingte Ereignisse, die nicht unbedingt gleichzeitig auftraten.
• +4 Häufigkeit basiert ausschliesslich auf der REACH2-Studie.
• +CMV-Infektionen wurden bei 31,4 % der gepoolten pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD berichtet (Grad 3, 5,9 %).
• +Infektionen der Harnwege und Sepsis wurden in der Gruppe der pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD weniger häufig berichtet (jeweils 9,8 %) als bei erwachsenen und jugendlichen Patienten in REACH2.
• -Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essenziellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
• +Zwei randomisierte Phase-III-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essenziellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
• +Akute Graft-versus-Host-Krankheit bei pädiatrischen Patienten
• +In REACH4 wurden 45 pädiatrische Patienten im Alter von ≥2 Jahre bis < 18 Jahre mit akuter GvHD Grad II-IV mit Jakavi zusätzlich zu Kortikosteroiden behandelt. Die Patienten wurden entsprechend ihres Alters in folgende Gruppen eingeteilt:
• +Gruppe 1 (Alter ≥12 Jahre bis < 18 Jahre, N = 18)
• +Gruppe 2 (Alter ≥6 Jahre bis < 12 Jahre, N = 12)
• +Gruppe 3 (Alter ≥2 Jahre bis < 6 Jahre N = 15)
• +Die in jeder Gruppe angewendeten Dosen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die Patienten wurden 24 Wochen lang oder bis zum Abbruch der Therapie behandelt. Jakavi wurde entweder als 5-mg-Tablette oder als Kapsel/Lösung zum Einnehmen für pädiatrische Patienten < 12 Jahre gegeben.
• +32 Patienten galten gemäss den institutionellen Kriterien oder, falls keine institutionellen Kriterien vorlagen, gemäss der Entscheidung des Arztes als Steroid-refraktär und durften zusätzlich zu Kortikosteroiden zuvor nicht mehr als eine zusätzliche systemische Behandlung gegen akutes GvHD erhalten haben. In der Studie REACH4 erhielten 39 Patienten (86,7 %) eine vorherige GvHD-Prophylaxe. Die am häufigsten berichteten (≥15 %) akuten GvHD-Therapien waren Methylprednisolon (insgesamt 42,2 %), Prednisolon (insgesamt 31,1 %) und Ciclosporin (insgesamt 15,6 %).
• +Zusätzlich zu Jakavi konnten die Patienten eine unterstützende Standardversorgung nach allogener Stammzelltransplantation einschliesslich Antiinfektiva und Transfusionen erhalten. Gemäss den Leitlinien der Einrichtung war die fortgesetzte Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, Calcineurininhibitoren (CNI) (Cyclosporin oder Tacrolimus) und/oder topischen Kortikosteroidtherapien erlaubt. Zu Studienbeginn erhielten alle 45 pädiatrischen Patienten systemische Kortikosteroide mit einer medianen Anfangsdosis von 2,0 mg/kg/Tag. Die mediane Kortikosteroid-Dosis, die an Tag 28 und EOT erreicht wurde, betrug 1,3 bzw. 1,1 mg/kg/Tag. 28 Patienten (62,2 %) gelang es, die systemischen Kortikosteroide bis zum EOT auszuschleichen. 40 Patienten (88,9 %) erhielten gleichzeitig Calcineurininhibitoren (CNI). Jakavi durfte nach dem Studientermin an Tag 56 ausgeschlichen werden.
• +Der Anteil der Jungen lag bei 62,2 % (n = 28) und der Mädchen bei 37,8 % (n = 17). Siebenundzwanzig Patienten (60,0 %) hatten eine zugrunde liegende maligne Erkrankung, am häufigsten eine Leukämie (26 Patienten, 57,8 %).
• +Zu Behandlungsbeginn hatten 64,4 % der Patienten eine akute GvHD vom Grad 2, 26,7 % vom Grad 3 und 8,9 % vom Grad 4.
• +Die ORR am Tag 28 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) in REACH4 betrug 84,4 % (90 %-KI: 72,8, 92,5) bei allen Patienten, mit CR bei 48,9 % der Patienten und PR bei 35,6 % der Patienten. In Bezug auf den Status vor der Behandlung betrug die ORR am Tag 28 bei steroidresistenten Patienten 90,6 %.
• +Die ORR am Tag 56 (gemessen am Anteil der Patienten, die am Tag 28 eine CR oder PR erreichten und diese am Tag 56 beibehielten) betrug 66,7 % bei allen REACH4-Patienten und 68,8 % bei steroidresistenten Patienten.
• +Die ORR aller pädiatrischen Jakavi-Patienten sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
• +Gesamtansprechrate am Tag 28 bei pädiatrischen Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit in REACH 4
• + REACH4
• + ≥12 J. − < 18 J. Jakavi 10 mg zweimal täglich n (%) ≥6 J. − < 12 J. Jakavi 5 mg zweimal täglich n (%) ≥2 J. − < 6 J. Jakavi 4 mg/m2 zweimal täglich n (%) Alle Patienten n (%)
• + N = 18 N = 12 N = 15 N = 45
• +ORR Tag 28 15 (83,3) 10 (83,3) 13 (86,7) 38 (84,4)
• +ORR 90 %-KI (62,3, 95,3) (56,2, 97,0) (63,7, 97,6) (72,8, 92,5)
• +CR 8 (44,4) 4 (33,3) 10 (66,7) 22 (48,9)
• +PR 7 (38,9) 6 (50,0) 3 (20,0) 16 (35,6)
• +
• +
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) beträgt 72 l mit einer interindividuellen Variabilität von 29.4% bei MF-Patienten und 75 l mit einer interindividuellen Variabilität von 22.6% bei PV-Patienten.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) (VD,ss) beträgt 72 l mit einer interindividuellen Variabilität von 29.4% bei MF-Patienten und 75 l mit einer interindividuellen Variabilität von 22.6% bei PV-Patienten. Das mittlere VD,ss bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit akuter GvHD beträgt 67.5 Liter.
• +Die Clearance betrug 10,4 l/h bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit akutem GvHD, wobei die Variabilität zwischen den Studienteilnehmern 48,7% betrug.
• -Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet. In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich.
• +Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet.
• +Populations-Pharmakokinetik
• +In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich. Bei Patienten mit PV und GvHD Patienten wurde kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten festgestellt.
• -Die Pharmakokinetik von Jakavi wurde in pädiatrischen Patienten nicht ermittelt.
• +Die Pharmakokinetik von Jakavi bei pädiatrischen Patienten mit MF und PV < 18 Jahre wurde nicht untersucht.
• +Wie bei erwachsenen Patienten mit GvHD wurde Ruxolitinib auch bei pädiatrischen Patienten mit GvHD nach oraler Anwendung schnell absorbiert. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (VD,ss) bei pädiatrischen Patienten mit GvHD und einer Körperoberfläche (BSA) unter 1 liegt bei etwa 30 l. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei pädiatrischen Patienten mit GvHD nahm die Clearance von Ruxolitinib mit abnehmender BSA ab. Bei pädiatrischen Patienten mit akutem GvHD und mit einer BSA unter 1 lag die Clearance zwischen 6,5 und 7 l/h. Nach Korrektur des BSA-Effekts hatten andere demographische Faktoren wie Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Ruxolitinib-Exposition.
• +Die Dosierung von 5 mg zweimal täglich bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren und von 4 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren ergab eine Exposition, die mit der einer Dosis von 5 mg zweimal täglich bei Erwachsenen mit akutem GvHD vergleichbar ist.
• +Ruxolitinib wurde bei pädiatrischen Patienten mit GvHD unter 2 Jahren nicht untersucht.
• +Tabletten
• +Lösung zum Einnehmen
• +Nicht über 25° C lagern, nicht einfrieren. Nach Anbruch der Flasche ist die Lösung 60 Tage haltbar.
• +69722 (Swissmedic)
• +Lösung zum Einnehmen: 1 Flasche zu 60 ml (5 mg/ml), 2 Applikationsspritzen, 1 Flaschenadapter [A]
• -April 2023
• +Dezember 2024