• -Wirkstoffe:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Nur Patienten, bei welchen eine BRAF V600 Mutation mittels eines validierten Tests nachgewiesen wurde, dürfen mit Vemurafenib behandelt werden.
• +Nur Patienten, bei welchen eine BRAF V600 Mutation mittels eines validierten Tests nachgewiesen wurde, dürfen mit Zelboraf behandelt werden.
• -Zu beachten ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Vemurafenib. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist an die Möglichkeit einer Steigerung der Elimination durch Aktivkohle zu denken.
• +Zu beachten ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Zelboraf. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist an die Möglichkeit einer Steigerung der Elimination durch Aktivkohle zu denken.
• -Empfohlene Vemurafenib Dosisanpassungen
• -Schweregrad (CTCAE)* Vemurafenib Dosisanpassung während der laufenden Behandlungsperiode Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
• +Empfohlene Zelboraf Dosisanpassungen
• +Schweregrad (CTCAE)* Zelboraf Dosisanpassung während der laufenden Behandlungsperiode Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
• -Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Zelboraf notwendig.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Vemurafenib ist nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Zelboraf ist nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Bei jenen Patienten, die ein cuSCC entwickelten, betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten zwischen 7,1 und 8,1 Wochen. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Vemurafenib ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
• -Nach Ende der Therapie mit Vemurafenib sollten die Patienten während mindestens sechs Monaten oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie auf das Auftreten von Hauttumoren kontrolliert werden. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin auf jegliche Hautveränderungen inklusive Ausschlag und Photosensitivität aufmerksam zu machen.
• +Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Bei jenen Patienten, die ein cuSCC entwickelten, betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten zwischen 7,1 und 8,1 Wochen. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Zelboraf ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
• +Nach Ende der Therapie mit Zelboraf sollten die Patienten während mindestens sechs Monaten oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie auf das Auftreten von Hauttumoren kontrolliert werden. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin auf jegliche Hautveränderungen inklusive Ausschlag und Photosensitivität aufmerksam zu machen.
• -Nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib sollten die Kontrolluntersuchungen auf nicht kutane Plattenepithelkarzinome bis zu 6 Monate lang oder bis zur Einleitung einer anderen antineoplastischen Therapie fortgesetzt werden.
• +Nach Beendigung der Behandlung mit Zelboraf sollten die Kontrolluntersuchungen auf nicht kutane Plattenepithelkarzinome bis zu 6 Monate lang oder bis zur Einleitung einer anderen antineoplastischen Therapie fortgesetzt werden.
• -Ausgehend von seinem Wirkmechanismus kann Vemurafenib eine Progression von Krebserkrankungen mit RAS-Mutationen verursachen. Vemurafenib sollte bei Patienten mit früherer oder aktueller Krebserkrankung mit einer RAS-Mutation mit Vorsicht angewendet werden.
• +Ausgehend von seinem Wirkmechanismus kann Zelboraf eine Progression von Krebserkrankungen mit RAS-Mutationen verursachen. Zelboraf sollte bei Patienten mit früherer oder aktueller Krebserkrankung mit einer RAS-Mutation mit Vorsicht angewendet werden.
• -In der pivotalen klinischen Studie wurde bei Patienten unter Behandlung mit Zelboraf über schwere dermatologische Reaktionen einschliesslich seltener Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. In Verbindung mit Vemurafenib wurde über Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.
• +In der pivotalen klinischen Studie wurde bei Patienten unter Behandlung mit Zelboraf über schwere dermatologische Reaktionen einschliesslich seltener Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. In Verbindung mit Zelboraf wurde über Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.
• -Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Zelboraf eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Vemurafenib und einer Strahlentherapie sollte Vemurafenib mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Zelboraf und einer Strahlentherapie sollte Zelboraf mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase 2 QT Substudie an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Eine Behandlung mit Zelboraf wird bei Patienten nicht empfohlen, wenn diese nicht korrigierbaren Elektrolytstörungen aufweisen, an einem Long-QT-Syndrom leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT Intervall verlängern.
• +Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase 2 QT Substudie an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Eine Behandlung mit Zelboraf wird bei Patienten nicht empfohlen, wenn diese nicht korrigierbare Elektrolytstörungen aufweisen, an einem Long-QT-Syndrom leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT Intervall verlängern.
• -Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl >500 ms beträgt als auch eine Zunahme von >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
• +Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl > 500 ms beträgt als auch eine Zunahme von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
• -Es handelte sich überwiegend um leichte (>1-1,5x ONG) bis mittelstarke (>1,5–3x ONG) Erhöhungen des Kreatinins. Die Erhöhungen des Kreatininwerts scheinen in den meisten Fällen reversibler Art zu sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Der Serumkreatininwert sollte vor Beginn der Behandlung gemessen und während der Behandlung nach klinischer Indikation regelmässig überwacht werden. Zur empfohlenen Dosisanpassungen siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.
• -Die dort angegebenen Schweregrade sind für Kreatinin wie folgt definiert: Grad 1 = Erhöhung >0,3 mg/dl oder 1,5 – 2,0 x Baselinewert; Grad 2 = 2 – 3 x Baselinewert; Grad 3 = >3 x Baselinewert oder >4 mg/dl.
• +Es handelte sich überwiegend um leichte (>1-1,5x ONG) bis mittelstarke (>1,5–3x ONG) Erhöhungen des Kreatinins. Die Erhöhungen des Kreatininwerts scheinen in den meisten Fällen reversibler Art zu sein (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Der Serumkreatininwert sollte vor Beginn der Behandlung gemessen und während der Behandlung nach klinischer Indikation regelmässig überwacht werden. Zur empfohlenen Dosisanpassungen siehe „Dosierung/Anwendung“, Tabelle 1.
• +Die dort angegebenen Schweregrade sind für Kreatinin wie folgt definiert: Grad 1 = Erhöhung > 0,3 mg/dl oder 1,5 – 2,0 x Baselinewert; Grad 2 = 2 – 3 x Baselinewert; Grad 3 = > 3 x Baselinewert oder >4 mg/dl.
• -Unter der Behandlung mit Vemurafenib wurde über Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie berichtet. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer; jedoch wurde auch über schwere, zur Behinderung führende Fälle von Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einem Patienten wurde begleitend zu einer Dupuytren-Kontraktur über eine Induration penis plastica (Peyronie-Krankheit) berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten betrug meist einige Wochen, konnte aber auch bis über 1 Jahr betragen.
• +Unter der Behandlung mit Zelboraf wurde über Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie berichtet. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer; jedoch wurde auch über schwere, zur Behinderung führende Fälle von Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einem Patienten wurde begleitend zu einer Dupuytren-Kontraktur über eine Induration penis plastica (Peyronie-Krankheit) berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten betrug meist einige Wochen, konnte aber auch bis über 1 Jahr betragen.
• +Arzneimittel, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren
• +Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern. Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktion»). Bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors kann bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation eine Reduzierung der Vemurafenib-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Pankreatitis
• +Bei mit Vemurafenib behandelten Patienten wurde von Pankreatitis berichtet. Ungeklärte Abdominalschmerzen sollten daher umgehend untersucht werden (einschliesslich Messung von Amylase und Lipase im Serum). Patienten, die die Behandlung mit Vemurafenib nach einer Pankreatitis wiederaufnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.
• +Bei Umstellung der Therapie auf ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40% (siehe «Metabolismus»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40% (siehe «Metabolismus»). Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC von Vemurafenib im Steady-State um ca. 40% (siehe «Metabolismus»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors kann bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation eine Reduzierung der Vemurafenib-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen in gebärfähigem Alter und Männern wird empfohlen, während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach Ende der Therapie mit Zelboraf eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Zu beachten ist weiterhin, dass Vemurafenib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringern kann.
• +Frauen in gebärfähigem Alter und Männern wird empfohlen, während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach Ende der Therapie mit Zelboraf eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Zu beachten ist weiterhin, dass Zelboraf die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringern kann.
• -Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Studien zur Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor; es wurde jedoch über die transplazentare Übertragung von Vemurafenib auf einen Fötus berichtet. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Vemurafenib bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen Schädigungen führen. Bei der Verabreichung von Vemurafenib an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe «Präklinische Daten», «Reproduktionstoxizität»).
• +Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Studien zur Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor; es wurde jedoch über die transplazentare Übertragung von Vemurafenib auf einen Fötus berichtet. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Zelboraf bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen Schädigungen führen. Bei der Verabreichung von Zelboraf an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe „Präklinische Daten“, «Reproduktionstoxizität»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Zelboraf in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Zelboraf abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Zelboraf in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder Zelboraf abzusetzen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.
• -Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Zelboraf kann einen geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Zelboraf können Müdigkeit, Schwindel und Augenprobleme auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -* Erhöhungen der GGT-Werte Schweregrad 4 wurden berichtet (<1% der therapienaiven Patienten und 4% der Patienten mit ≥1 vorangegangener Therapielinie).
• +* Erhöhungen der GGT-Werte Schweregrad 4 wurden berichtet (< 1% der therapienaiven Patienten und 4% der Patienten mit ≥1 vorangegangener Therapielinie).
• -Zentrale Tendenzanalysen der EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase 2 QT-Substudie an 132 Patienten, die mit Zelboraf in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine mittlere Zunahme der QTc im Vergleich zum Ausgangswert von Tag 1 (3.3 ms; oberes 95% KI: 5 ms) bis Tag 15 (12.8 ms; oberes 95% KI: 14.9 ms). In dieser Studie wurde eine expositionsabhängige QT-Verlängerung beobachtet; die mittlere Auswirkung auf die QTc war nach dem ersten Behandlungsmonat stabil mit 12-15 ms. Die ausgeprägteste mittlere QTc-Verlängerung (15.1 ms; oberes 95% KI: 17.7 ms) wurde innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet (n=90). Bei zwei Patienten (1.5%) traten unter der Behandlung neu absolute QTc-Werte von >500 ms auf (CTCAE Grad 3), und bei nur einem Patienten (0.8%) kam es zu einer Verlängerung der QTc gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms. Aus Modellberechnungen und einer Simulation für die QT-Verlängerung ergaben sich folgende Schätzungen: unter einer Dosierung von 960 mg zweimal täglich wird der Prozentsatz der Patienten mit einer Verlängerung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms mit 0.05% angenommen. Dieser Prozentsatz erhöht sich für übergewichtige Patienten mit einem BMI von 45 kg/m2 auf 0.2%. Der Anteil von Patienten mit einer Veränderung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms wird für Männer mit 0.043% und für Frauen mit 0.046% angenommen. Der Anteil der Patienten mit QTcP-Werten von über 500 ms wird für Männer mit 0.05% und für Frauen mit 1.1% angenommen.
• +Zentrale Tendenzanalysen der EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase 2 QT-Substudie an 132 Patienten, die mit Zelboraf in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine mittlere Zunahme der QTc im Vergleich zum Ausgangswert von Tag 1 (3.3 ms; oberes 95% KI: 5 ms) bis Tag 15 (12.8 ms; oberes 95% KI: 14.9 ms). In dieser Studie wurde eine expositionsabhängige QT-Verlängerung beobachtet; die mittlere Auswirkung auf die QTc war nach dem ersten Behandlungsmonat stabil mit 12-15 ms. Die ausgeprägteste mittlere QTc-Verlängerung (15.1 ms; oberes 95% KI: 17.7 ms) wurde innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet (n=90). Bei zwei Patienten (1.5%) traten unter der Behandlung neu absolute QTc-Werte von >500 ms auf (CTCAE Grad 3), und bei nur einem Patienten (0.8%) kam es zu einer Verlängerung der QTc gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms. Aus Modellberechnungen und einer Simulation für die QT-Verlängerung ergaben sich folgende Schätzungen: unter einer Dosierung von 960 mg zweimal täglich wird der Prozentsatz der Patienten mit einer Verlängerung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms mit 0.05% angenommen. Dieser Prozentsatz erhöht sich für übergewichtige Patienten mit einem BMI von 45 kg/m² auf 0.2%. Der Anteil von Patienten mit einer Veränderung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms wird für Männer mit 0.043% und für Frauen mit 0.046% angenommen. Der Anteil der Patienten mit QTcP-Werten von über 500 ms wird für Männer mit 0.05% und für Frauen mit 1.1% angenommen.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend
• -675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• -Das mediane Gesamtüberleben betrug im Dacarbazin Arm 7.9 Monate und wurde im Vemurafenib Arm noch nicht erreicht. Die Hazard Ratio betrug 0.44 (95% KI: 0.33-0.59). Das progressionsfreie Überleben (PFS) unterschied sich mit 5.3 Monaten vs. 1.6 Monaten signifikant; Hazard Ratio 0.26 (95% KI: 0.20-0.33) (p<0.0001). Das bestätigte Gesamtansprechen betrug 48.4% vs. 5.5%.
• -Zum Zeitpunkt des 24-Monate-Update betrug das mediane Gesamtüberleben für Vemurafenib 13.6 Monate (95%-KI: 12.0, 15.3) und für Dacarbazin 9.7 Monate (95%-KI: 7.9, 12.8). Die Hazard Ratio betrug 0.78 (95% KI: 0.64, 0.94).
• +675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• +Das mediane Gesamtüberleben betrug im Dacarbazin Arm 7,9 Monate und wurde im Vemurafenib Arm noch nicht erreicht. Die Hazard Ratio betrug 0,44 (95% KI: 0,33-0,59). Das progressionsfreie Überleben (PFS) unterschied sich mit 5.3 Monaten vs. 1.6 Monaten signifikant; Hazard Ratio 0,26 (95% KI: 0,20-0,33) (p<0.0001). Das bestätigte Gesamtansprechen betrug 48.4% vs. 5.5%.
• +Zum Zeitpunkt des 24-Monate-Update betrug das mediane Gesamtüberleben für Vemurafenib 13.6 Monate (95%-KI: 12,0-15,3) und für Dacarbazin 9,7 Monate (95%-KI: 7,9-12,8). Die Hazard Ratio betrug 0,78 (95% KI: 0,64-0,94).
• -Eine nicht kontrollierte, Phase II Studie bei 132 Patienten mit metastasiertem Melanom, die wenigstens eine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten, zeigte im primären Endpunkt eine Ansprechrate von 52% (95% KI: 43%-61%; bestätigtes Gesamtansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Untersuchungskomitee). Die mediane Dauer bis zu einem Ansprechen betrug 1.4 Monate; in 75% der Fälle mit einem Ansprechen wurde dieses innerhalb der ersten 1.6 Monate der Therapie erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens (beurteilt durch das IRC) betrug 6.5 Monate. Das mediane PFS betrug 6.1 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,9 Monate (95% CI: 11,2, 19,3).
• +Eine nicht kontrollierte, Phase II Studie bei 132 Patienten mit metastasiertem Melanom, die wenigstens eine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten, zeigte im primären Endpunkt eine Ansprechrate von 52% (95% KI: 43%-61%; bestätigtes Gesamtansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Untersuchungskomitee). Die mediane Dauer bis zu einem Ansprechen betrug 1.4 Monate; in 75% der Fälle mit einem Ansprechen wurde dieses innerhalb der ersten 1.6 Monate der Therapie erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens (beurteilt durch das IRC) betrug 6.5 Monate. Das mediane PFS betrug 6.1 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,9 Monate (95% CI: 11,2-19,3).
• -Primärer Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
• -Die Pharmakokinetik von Vemurafenib verhält sich im Bereich von 240 bis 960 mg zweimal täglich dosislinear. Die Tmax liegt bei 4 Stunden. Bei kontinuierlicher Dosierung wird nach etwa 14 Tagen ein steady state erreicht. Der Akkumulationsfaktor beträgt etwa 7.4. Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem Zustand und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• +Die Pharmakokinetik von Vemurafenib verhält sich im Bereich von 240 bis 960 mg zweimal täglich dosislinear. Die Tmax liegt bei 4 Stunden. Bei kontinuierlicher Dosierung wird nach etwa 14 Tagen ein steady state erreicht. Der Akkumulationsfaktor beträgt etwa 7,4.
• +In einer Phase-I-Studie unter unkontrollierten Bedingungen bezüglich des Einflusses von Nahrung bei 4 Patienten mit BRAF V600-positiven Malignomen betrug die Bio-verfügbarkeit im Steady State relativ zu einer intravenösen Mikrodosis 32 – 115 % (Mittelwert 64 %).
• +Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem Zustand und Nüchternzustand betrug 2,5 bzw. 4,6 bis 5,1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7,5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• -Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib signifikant um ungefähr 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
• +Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40%. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC von Vemurafenib im Steady-State um ca. 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Zelboraf festzustellen.
• -Es wurden keine präklinischen Fertilitätsstudien durchgeführt. In den Geschlechtsorganen von männlichen und weiblichen Tieren wurden im Rahmen von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine histopathologischen Befunde festgestellt.
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Zelboraf zu bewerten. In den Geschlechtsorganen von männlichen und weiblichen Tieren wurden im Rahmen von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine histopathologischen Befunde festgestellt.
• -Februar 2020.
• +August 2020.