• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionskonzentrat.
• -1 Ampulle zu 2 ml enthält 200 µg Dexmedetomidin-Base.
• -1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 400 µg Dexmedetomidin-Base.
• -1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 1 mg Dexmedetomidin-Base.
• -Das Infusionskonzentrat ist eine sterile, klare, farblose Lösung für die intravenöse Applikation nach Verdünnung. Die Konzentration der fertigen Lösung nach der Verdünnung beträgt 4 µg/ml bzw. 8 µg/ml.
• +
• +Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
• +Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• -Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0,7 µg/kg/h auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 µg/kg/h eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• +Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0,7 Mikrogramm/kg/h auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• -Die Maximaldosis von 1,4 µg/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexdor erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• -Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.
• +Die Maximaldosis von 1,4 Mikrogramm/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• +Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.
• +Für die Sedierung erwachsener nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
• +Dexdor darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexdor für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe Unterwünschte Wirkungen).
• +Eine ergänzende Sauerstoffversorgung muss sofort verfügbar sein und bei Bedarf verabreicht werden. Die Sauerstoffsättigung muss kontinuierlich durch Pulsoxymetrie überwacht werden.
• +Dexdor wird als Aufsättigungsinfusion gefolgt von einer Erhaltungsinfusion verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexdor wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexdor abgeschätzt werden kann.
• +Einleitung der prozeduralen Sedierung:
• +Eine Aufsättigungsinfusion von 1,0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0,5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
• +Erhaltungstherapie der prozeduralen Sedierung:
• +Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0,6-0,7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschließend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0,2 und 1,0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.
• +
• -Ältere Patienten
• -Normalerweise ist bei älteren Patienten keine Anpassung der Dosierung nötig.
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
• +Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden.
• -Pädiatrie
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
• +Kinder und Jugendliche
• -Anwendung
• +Art der Anwendung
• -Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 µg/ml bzw. 8 µg/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
• +Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
• -Dexdor ist für den intensivmedizinischen Einsatz vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexdor eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hinzu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dexdor soll nicht als induzierende Substanz für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.
• -Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexdor bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht vertragen, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen oder Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• -Da Dexdor nicht als Aufsättigungs- oder Bolusdosis gegeben werden soll, ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Massnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung.
• +Überwachung
• +Dexdor ist für den intensivmedizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Massnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexdor eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hin zu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Erholungszeit nach der Verabreichung von Dexdor beträgt ca. eine Stunde. Wenn Dexdor ambulant angewendet wird, sollte der Patient mindestens eine Stunde (abhängig von seiner individuellen Verfassung auch länger) engmaschig überwacht werden und mindestens für eine weitere Stunde unter medizinischer Beobachtung stehen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.
• +Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
• +Dexdor soll nicht als Bolusdosis gegeben werden. Im intensivmedizinischen Bereich wird auch eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Daher ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Massnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. Während der prozeduralen Sedierung kann im Bedarfsfall eine kleine Bolusdosis eines anderen Sedativums angewendet werden, um rasch eine tiefere Sedierungsstufe zu erreichen.
• +Manche mit Dexdor behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Zeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeit aufzufassen.
• +Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.
• +Dexdor soll nicht zur Narkoseeinleitung für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.
• +Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.
• +Dexdor wird nicht für die patientenkontrollierte Sedierung empfohlen. Hierzu liegen keine ausreichenden Daten vor.
• +Wenn Dexdor im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexdor, der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer sedierender Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.
• +Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichtsmassnahmen
• +Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• -Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.
• +Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis im intensivmedizinischen Bereich nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.
• -Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.
• -Manche mit Dexdor behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Zeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeit aufzufassen.
• +Wegen des erhöhten Risikos einer Hypotonie oder Bradykardie ist bei einer Anwendung von Dexmedetomidin zusammen mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie Vorsicht geboten.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit neurologischen Erkrankungen
• +Sonstige Erkrankungen
• -Es ist nicht bekannt, ob Dexmedetomidin in der Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition zur malignen Hyperthermie sicher ist. Daher wird bei dieser Patientengruppe eine Anwendung nicht empfohlen. Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexdor beendet werden.
• +Dexmedetomidin kann eine Hyperthermie auslösen, die auf konventionelle Behandlungsmethoden nicht anspricht. Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexmedetomidin beendet werden. Die Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition für maligne Hyperthermie wird nicht empfohlen.
• +Dexdor enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.
• -Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Dexdor sollte während der Schwangerschaft nur im Notfall verabreicht werden.
• +Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft darf Dexdor nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Nicht zutreffend.
• +Dexdor hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben, nachdem Dexdor zur prozeduralen Sedierung angewendet worden ist.
• -In den doppelblinden Studien zur verlängerten Sedation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei einer Behandlung mit Dexdor: Bradykardie (24%), Hypotonie (22%), Tachykardie (15%), Hypertonie (12%).
• -Die in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind eine Zusammenfassung gepoolter Daten aus klinischen Studien in der Intensivpflege bestehend aus 3137 randomisierten Patienten (1879 erhielten Dexmedetomidin, 864 ein wirksames Vergleichspräparat und 394 ein Placebo).
• -Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1: Daten aus klinischen Studien
• +Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin im intensivmedizinischen Bereich sind Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie, die bei etwa 25%, 15% und 13% der Patienten auftreten. Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden, unerwünschten Wirkungen , die bei 1,7% und 0,9% der randomisierten intensivmedizinisch behandelten Patienten auftraten.
• +Sedierung bei diagnostischen oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin bei Wachsedierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase III-Studien waren vorab definierte Grenzwerte für die Meldung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als unerwünschte Ereignisse festgelegt).
• +·Hypotonie (55% in der Dexmedetomidingruppe vs. 30% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• +·Atemdepression (38% in der Dexmedetomidingruppe vs. 35% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• +·Bradykardie (14% in der Dexmedetomidingruppe vs. 4% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• +Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Daten aus klinischen Studien
• -Sehr häufig: Bradykardie.
• +Sehr häufig: Bradykardie1,2.
• -Häufig: Atemdepression.
• +Sehr häufig: Atemdepression2,3.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit.
• +Häufig: Übelkeit2, Erbrechen, Mundtrockenheit2.
• -Nicht bekannt: Polyurie
• +Nicht bekannt: Polyurie.
• +1 siehe Abschnitt zur Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +2 Auch in Studien zur prozeduralen Sedierung beobachtete unerwünschte Wirkung
• +3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz «häufig»
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 µg/kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 µg/kg/h über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosis gehörten in diesen Fällen Bradykardie, Hypotonie, übermässige Sedierung, Somnolenz und Herzstillstand.
• -Im Fall einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an. Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.
• +Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/h über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
• +Anzeichen und Symptome
• +Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosis gehörten in diesen Fällen Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, übermässige Sedierung, Atemdepression und Herzstillstand.
• +Behandlung
• +In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an. Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.
• -Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung. Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet weist Dexmedetomidin weitestgehend keine atemdepressive Wirkung auf.
• +Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung. Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
• -Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96,5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117,5 Stunden für Propofol, resp. 123,0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam, Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• +Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96,5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117,5 Stunden für Propofol, resp. 123,0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• -Pädiatrie
• +Sedierung bei diagnostisch oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht-intubierter Patienten vor und/oder während chirurgischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Studien untersucht:
• +Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinische Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n=129) oder Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg (n=134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n=63) über 10 Minuten und anschließend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0,6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0,2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3% in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48% (95% CI: 37% - 57%) sowie für die auf Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40% (95% CI: 28% - 48%), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1,5 (0,5-7,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2,0 (0,5-8,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 4,0 (0,5-14,0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3,1 mg (95% CI: -3,8 - -2,5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2,7 mg (95% CI: -3,3 - -2,1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescuedosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
• +Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Maßnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n=55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n=50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0,7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53% der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten keine Rescue-Medikation mit Midazolam, versus 14% der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43% (95% CI: 23% - 57%), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1,1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2,8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1,8 mg (95% CI: -2,7 - -0,86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 µg/kg/h linear und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• +Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h linear und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• -Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-state-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• +Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t1/2α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-state-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• -Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• -Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3,74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41,4 l/h ähnlich.
• +Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t1/2) beträgt bei gesunden Probanden 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• +Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3,74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41,4 L/h ähnlich.
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8,5% bei gesunden Probanden bis zu 17,9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schwerer Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3,9, 5,4 bzw. 7,4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• -Pädiatrische Patienten
• +Leberfunktionsstörungen
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8,5% bei gesunden Probanden bis zu 17,9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leber-funktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t1/2. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schwerer Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t1/2 für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3,9, 5,4 bzw. 7,4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• +Kinder und Jugendliche
• -In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 µg/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 µg/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 µg/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 µg/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei den Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• +In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei den Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• -Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 µg/ml oder 8 µg/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung:
• -Falls die erforderliche Konzentration 4 µg/ml beträgt:
• +Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
• +Falls die erforderliche Konzentration 4 Mikrogramm/ml beträgt:
• -Falls die erforderliche Konzentration 8 µg/ml beträgt:
• +Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:
• -Parenteralia sollten vor der Verwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden.
• +Parenteralia müssen vor der Verwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden.
• -62183 (Swissmedic).
• +62'183 (Swissmedic).
• -Dezember 2018.
• +Juni 2019.