• -Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml: 18.0 mg Natriumchlorid davon 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml: 36.0 mg Natriumchlorid davon 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml: 90.0 mg Natriumchlorid davon 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml: 18.0 mg Natriumchlorid, davon 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml: 36.0 mg Natriumchlorid, davon 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml: 90.0 mg Natriumchlorid, davon 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• +Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• -Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• +Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• -Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0,7 Mikrogramm/kg/h auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• -Bitte beachten Sie, dass Dexmedetomidin stark wirksam ist und die Infusionsraten pro Stunde angegeben sind. Nach Dosisanpassung dauert es mehrere Stunden, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht worden ist.
• -Die Maximaldosis von 1,4 Mikrogramm/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• -Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.
• +Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• +Bitte beachten Sie, dass Dexmedetomidin stark wirksam ist und die Infusionsraten pro Stunde angegeben sind. Nach Dosisanpassung dauert es mehrere Stunden, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht wird.
• +Die Maximaldosis von 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• +Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden, bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.
• -Für die Sedierung erwachsener nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
• -Dexdor darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexdor für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe Unterwünschte Wirkungen).
• +Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
• +Dexdor darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexdor für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dexdor wird als Aufsättigungsinfusion gefolgt von einer Erhaltungsinfusion verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexdor wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexdor abgeschätzt werden kann.
• +Dexdor wird als Aufsättigungsinfusion, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion, verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexdor wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexdor abgeschätzt werden kann.
• -Eine Aufsättigungsinfusion von 1,0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0,5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
• +Eine Aufsättigungsinfusion von 1.0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0.5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
• -Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0,6-0,7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0,2 und 1,0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird
• +Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0.6 bis 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0.2 und 1.0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.
• -Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungen
• +Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
• +Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
• -Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
• +Dexdor kann mit Glucose 5 %, Ringerlösung, Mannitollösung 15 % oder Natriumchloridlösung 0.9 % verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
• -Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.
• +Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung, und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.
• -Wenn Dexdor im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexdor, der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer sedierender Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.
• -Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Wenn Dexdor im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexdor, der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer sedierender Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.
• +Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• -Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexdor bei Patienten mit einer Herzfrequenz <60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexdor können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten – weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, erforderlichenfalls sollten Anwender von Dexdor jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
• +Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• +Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexdor bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren, und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexdor können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten –, weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, allenfalls sollten Anwender von Dexdor jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
• -Die Erfahrungen mit Dexdor bei schweren neurologischen Störungen wie Kopfverletzungen und nach hirnchirugischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexdor kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
• +Die Erfahrungen mit Dexdor bei schweren neurologischen Störungen wie Kopfverletzungen und nach hirnchirurgischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexdor kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Dexmedetomidin sind Fälle von Diabetes insipidus berichtet worden. Wenn eine Polyurie auftritt, wird empfohlen, Dexmedetomidin abzusetzen und den Serum-Natriumspiegel sowie die Urin-Osmolalität zu überprüfen.
• +
• -Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In vitro-Studien lassen auf ein Interaktionspotential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schliessen.
• +Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In vitro Studien lassen auf ein Interaktionspotential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schliessen.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin im intensivmedizinischen Bereich sind Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie, die bei etwa 25 %, 15 % und 13 % der Patienten auftreten.
• -Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden, unerwünschten Wirkungen, die bei 1,7 % und 0,9 % der randomisierten intensivmedizinisch behandelten Patienten auftraten.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin im intensivmedizinischen Bereich sind Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie, die bei etwa 25 %, 15 % und 13 % der Patienten auftreten. Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden, unerwünschten Wirkungen, die bei 1.7 % und 0.9 % der randomisierten intensivmedizinisch behandelten Patienten auftraten.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin bei Wachsedierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase III-Studien waren vorab definierte Grenzwerte für die Meldung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als unerwünschte Ereignisse festgelegt).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin bei Wachsedierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase-III-Studien waren vorab definierte Grenzwerte für die Meldung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als unerwünschte Ereignisse festgelegt).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Endokrine Erkrankungen:
• +Nicht bekannt: Diabetes insipidus.
• -Häufig: Myokardischämie oder –infarkt, Tachykardie.
• +Häufig: Myokardischämie oder -infarkt, Tachykardie.
• -1 siehe Abschnitt zur Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -2 Auch in Studien zur prozeduralen Sedierung beobachtete unerwünschte Wirkung
• -3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz „häufig“
• +1 Siehe Abschnitt zur Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen.
• +2 Auch in Studien zur prozeduralen Sedierung beobachtete unerwünschte Wirkung.
• +3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz «häufig».
• -Bei relativ gesunden Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt wurden und denen Dexdor verabreicht wurde, waren Bradykardien gelegentlich Ursache eines Sinusarrest oder -pause. Die Symptome konnten oft durch Hochlagerung der Beine oder Gabe von Anticholinergika wie Atropin behoben werden. In Einzelfällen entwickelten Patienten mit einer vorbestehenden Bradykardie eine periodische Asystolie. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet.
• +Bei relativ gesunden Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt wurden und denen Dexdor verabreicht wurde, waren Bradykardien gelegentlich Ursache eines Sinusarrests oder einer Sinuspause. Die Symptome konnten oft durch Hochlagerung der Beine oder Gabe von Anticholinergika wie Atropin behoben werden. In Einzelfällen entwickelten Patienten mit einer vorbestehenden Bradykardie eine periodische Asystolie. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet.
• -Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben.
• -Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/h über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
• +Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/Stunde über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/Stunde über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
• -In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an.
• -Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.
• +In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an. Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.
• -Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung.
• -Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.
• +Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung. Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet, ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.
• -In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64,6% vs. 64,7% für Dexmedetomidin, resp. Propofol und 60,7% vs. 56,6% für Dexmedetomidin, resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
• -Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96,5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117,5 Stunden für Propofol, resp. 123,0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• -Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf, als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf, als mit Propofol behandelte Patienten.
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden, reduzierte Dexdor signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
• +In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder auf die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64.6 % vs. 64.7 % für Dexmedetomidin resp. Propofol und 60.7 % vs. 56.6 % für Dexmedetomidin resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
• +Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96.5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117.5 Stunden für Propofol, resp. 123.0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant, und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• +Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf als mit Propofol behandelte Patienten.
• +In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden reduzierte Dexdor signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
• -Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n=129) oder Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg (n=134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n=63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0,6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0,2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3 % in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48 % (95 % CI: 37 % - 57 %) sowie für die auf Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40 % (95 % CI: 28 % - 48 %), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1,5 (0,5-7,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2,0 (0,5-8,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 4,0 (0,5-14,0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3,1 mg (95 % CI: -3,8 - -2,5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2,7 mg (95 % CI: -3,3 - -2,1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescuedosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
• -Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n=55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n=50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0,7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53 % der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten keine Rescue-Medikation mit Midazolam, versus 14 % der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43 % (95 % CI: 23 % - 57 %), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1,1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2,8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1,8 mg (95 % CI: -2,7 - -0,86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
• +Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0.6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0.2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3 % in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48 % (95 % CI: 37 % bis 57 %) sowie für die auf Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40 % (95 % CI: 28 % bis 48 %), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1.5 (0.5 bis 7.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2.0 (0.5 bis 8.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 4.0 (0.5 bis 14.0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3.1 mg (95 % CI: -3.8 bis -2.5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2.7 mg (95 % CI: -3.3 bis -2.1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
• +Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53 % der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten, keine Rescue-Medikation mit Midazolam, vs. 14 % der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43 % (95 % CI: 23 % bis 57 %), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1.1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2.8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1.8 mg (95 % CI: -2.7 bis -0.86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
• -Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h linear und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• +Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/h linear, und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• -Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0,85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
• +Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1.16 bis 2.16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• +Dexmedetomidin bindet zu 94 % an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0.85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
• -Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P-450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
• +Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
• -Nach der i.v. Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95% der Radioaktivität im Urin und 4% im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34% der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14,5% der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid- Metaboliten entsprachen jeweils 1,1 bis 7,7% der Dosis. Weniger als 1% der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28% der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.
• -Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• -Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3,74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41,4 L/h ähnlich.
• +Nach der i. v.-Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95 % der Radioaktivität im Urin und 4 % im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34 % der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14.5 % der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid-Metaboliten entsprachen jeweils 1.1 bis 7.7 % der Dosis. Weniger als 1 % der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28 % der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.
• +Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1.9 bis 2.5 h (min. 1.35 h, max. 3.68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0.46 bis 0.73 l/h/kg (35.7 bis 51.1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• +Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3.74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41.4 l/h ähnlich.
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8,5% bei gesunden Probanden bis zu 17,9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schwerer Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3,9, 5,4 bzw. 7,4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8.5 % bei gesunden Probanden bis zu 17.9 % bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59 %, 51 % bzw. 32 % gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3.9, 5.4 bzw. 7.4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• -In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• -Studien mit radioaktiv markiertem, der laktierenden weiblichen Ratte subkutan verabreichten Dexmedetomidin zeigten eine Exkretion von Dexmedetomidin/Metaboliten in der Milch.
• +In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• +Studien mit radioaktiv markiertem, der laktierenden weiblichen Ratte subkutan verabreichtem Dexmedetomidin zeigten eine Exkretion von Dexmedetomidin/Metaboliten in der Milch.
• -Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
• +Dexdor kann mit Glucose 5 %, Ringerlösung, Mannitollösung 15 % oder Natriumchloridlösung 0.9 % verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
• -62'183 (Swissmedic).
• +62183 (Swissmedic).
• -Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml Ampulle: Packungen à 5 und 25 Ampullen (A)
• -Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A)
• -Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A)
• +Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml Ampulle: Packungen à 5 und 25 Ampullen (A).
• +Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A).
• +Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A).
• -Orion Pharma AG, Zug
• +Orion Pharma AG, Zug.
• -Juli 2020
• +Oktober 2021.