• -Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 muss mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über mindestens 15 Minuten infundiert werden.
• -Zur zusätzlichen Behandlung mit Kalzium und Vitamin D s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen für eine Behandlung von mehr als 3 Jahren vor.
• -Zur Behandlung des Morbus Paget wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat-Mepha Osteo 5 empfohlen.
• -Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholung der Behandlung (nach 1 Jahr) liegen nicht vor. Zoledronat-Mepha Osteo 5 sollte nur von Ärzten resp. Ärztinnen verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben.
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 muss mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über mindestens 15 Minuten infundiert werden.
• +Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Behandlung des Morbus Paget wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Axapharm Osteo 5 empfohlen.
• +Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Axapharm Osteo 5 wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Axapharm Osteo 5 frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen. (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 sollte nur von Ärzten resp. Ärztinnen verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min sollte Zoledronat-Mepha Osteo 5 nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min ist Zoledronat Axapharm Osteo 5 kontraindiziert.
• -Wegen des Fehlens an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, wird Zoledronat-Mepha Osteo 5 bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Wegen des Fehlens an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, wird Zoledronat Axapharm Osteo 5 bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
• -Hypokalzämie.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +-Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
• +-Hypokalzämie.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 enthält den Wirkstoff Zoledronsäure, welcher in der Onkologie angewandt wird. Patienten welche bereits mit Zoledronsäure behandelt werden, dürfen nicht mit Zoledronat-Mepha Osteo 5 behandelt werden.
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 enthält denselben Wirkstoff wie Zometa (Zoledronsäure), welches in der Onkologie angewandt wird. Mit Zometa behandelte Patienten dürfen nicht mit Zoledronat Axapharm Osteo 5 behandelt werden.
• -Die Anwendung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 35ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.
• -Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
• +Die Anwendung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronsäure-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
• -Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat-Mepha Osteo Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 – Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg] : [72 × Serum-Kreatinin in mg/dl) × (0,85, bei Frauen).
• -Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.
• -Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronat-Mepha Osteo 5-Infusion.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 angemessen hydratisiert sein.
• -Eine einzelne Dosis von Zoledronat-Mepha Osteo 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat-Mepha Osteo 5 durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (s. «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt oder die Ärztin sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
• -Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau bei Behandlung mit Biphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
• -Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat-Mepha täglich 1'000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.
• +-Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Axapharm Osteo 5 Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 – Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg] : [72 × Serum-Kreatinin in mg/dl) × (0.85, bei Frauen).
• +-Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.
• +-Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronat Axapharm Osteo 5-Infusion.
• +-Zoledronat Axapharm Osteo 5 sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +-Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 angemessen hydratisiert sein.
• +-Eine einzelne Dosis von Zoledronat Axapharm Osteo 5 sollte 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat Axapharm Osteo 5 durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (siehe «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
• +-Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau bei Behandlung mit Bisphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
• +Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat Axapharm Osteo 5 täglich 1’000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.
• -Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronat-Mepha Osteo 5) erhielten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.
• -Über Kieferosteonekrosen wurde primär bei Krebspatienten berichtet, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Risikofaktoren für Osteonekrosen im Kieferbereich sind Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Therapie mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene, lokale Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• -Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.
• -Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• -Patienten, die mit Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat-Mepha Osteo 5) behandelt werden, sollten angewiesen werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermeiden. Bei Patienten, welche während der Bisphosphonat-Behandlung eine Kieferosteonekrose entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Bedingungen verschlimmern.
• +Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronat Axapharm Osteo 5) erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.
• +Osteonekrose
• +Kieferosteonekrose
• +Über Kieferosteonekrosen wurde primär bei Krebspatienten berichtet, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Risikofaktoren für Osteonekrosen im Kieferbereich sind Krebsdiagnose, Chemotherapie, Angiogenesehemmer, Radiotherapie, Therapie mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene, lokale Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen.
• +Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Zoledronsäure bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen. Während der Behandlung mit Zoledronsäure ist es angebracht, auf eine gute Mundhygiene zu achten, sich routinemässigen zahnärztlichen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen und mögliche Symptome im Mundraum sofort zu melden. Zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnextraktionen) sind während der Behandlung zu vermeiden.
• +Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• +Osteonekrose anderer Knochen
• +Es wurden auch Fälle von Osteonekrose anderer Knochen (einschliesslich des Oberschenkelknochens, Hüftknochens, des Knies und Oberarmknochens) gemeldet; bei der mit Zoledronsäure behandelten Population wurde jedoch kein Kausalzusammenhang festgestellt.
• +Osteonekrosen des Gehörgangkanals
• +Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äusseren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äusseren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
• +Atypische Femurfrakturen
• +Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.
• +Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits eine Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Patienten, die mit Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat Axapharm Osteo 5) behandelt werden, sollten angewiesen werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht werden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermeiden. Bei Patienten, welche während der Bisphosphonatbehandlung eine Kieferosteonekrose entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Bedingungen verschlimmern.
• -Die Häufigkeit von medikamentenassoziierten Symptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 eintreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 reduziert werden.
• +Die Häufigkeit von medikamentenassoziierten Symptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 eintreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 reduziert werden.
• -Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden, daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
• -Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat-Mepha Osteo 5 zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
• +Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat Axapharm Osteo 5 zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat-Mepha Osteo 5 ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Fötus (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Axapharm Osteo 5 eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.
• +Schwangerschaft
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindiktionen»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat Axapharm Osteo 5 ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Fertilität
• +Bei Ratten verminderte Zoledronsäure die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Daten beim Menschen gibt es nicht.
• +
• -Es liegt keine Information vor, dass Zoledronat-Mepha Osteo 5 die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.
• +Es liegt keine Information vor, dass Zoledronat Axapharm Osteo 5 die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18,1%), Myalgie (9,4%), grippe-ähnliche Symptome (7,8%), Arthralgie (6,8%) und Kopfschmerzen (6,5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
• -Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 reduziert werden.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18.1%), Myalgie (9.4%), grippe-ähnliche Symptome (7.8%), Arthralgie (6.8%) und Kopfschmerzen (6.5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
• +Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung Zoledronat Axapharm Osteo 5 reduziert werden.
• +«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1’000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
• -Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
• +Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
• -Gelegentlich: Anorexie, verringerter Appetit, Hypokalzämie.
• +Gelegentlich: Verringerter Appetit, Hypokalzämie.
• -Unbekannt: Skleritis und Orbita-Entzündung.
• +Unbekannt: Skleritis, Panophthalmie.
• -Einzelfälle: Osteonekrose des Kiefers.
• -Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Biphosphonatbehandlung berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Unbekannt: Osteonekrose des Kiefers.
• +Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie, Proteinurie.
• +Gelegentlich: Erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie, Proteinurie.
• +Unbekannt**: Nierenfunktionsstörungen.
• +Nierenfunktionsstörungen wurden bereits nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.
• +
• -Sehr häufig: Fieber (13,8%).
• -Häufig: grippeartige Symptome, Kältegefühl, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein.
• -Gelegentlich: periphere Ödeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nicht-kardiale Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen.
• +Sehr häufig: Pyrexie (13.8%).
• +Häufig: Grippeartige Erkrankung, Kältegefühl, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein.
• +Gelegentlich: Periphere Ödeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nicht-kardiale Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen.
• -Es liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Zoledronat-Mepha Osteo 5 vor. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch relevante Hypokalzämie sollte durch eine Infusion von Kalziumgluconat ausgeglichen werden.
• +Es liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Zoledronat Axapharm Osteo 5 vor. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch relevante Hypokalzämie sollte durch eine Infusion von Kalziumgluconat ausgeglichen werden.
• -Postmenopausale Osteoporose
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤–1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤–2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
• -Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Zoledronsäure 3,3% vs. Placebo 10,9%, (p <0,0001, RR 0,30 [CI 0,24, 0,38]).
• -Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1,44% für Zoledronsäure -Patientinnen verglichen mit 2,49% für Placebo-Patientinnen (p= 0,0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
• -Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8,4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12,8% (p <0,0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0,5% vs. 2,6% (p <0,0001) und periphere Frakturen bei 8,0% vs. 10,7% der Patientinnen (p <0,001).
• -Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6,7%, an der gesamten Hüfte um 6,0%, am Oberschenkelhals um 5,1% und am distalen Radius um 3,2%.
• -Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n= 89). Hier fanden sich für Zoledronsäure signifikant bessere Werte als bei Placebo.
• -Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p <0,0001).
• -Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund Frakturen verglichen mit Placebo (alle p <0,01).
• -Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26,7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
• -Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p <0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• -Bei 141 von 143 Patienten, welche im Mittel über 18 Monate weiterverfolgt wurden, bleibt das therapeutische Ansprechen erhalten.
• -Die Wirkung auf krankheitsbedingte Schmerzen ist ungenügend untersucht.
• -Daten zur Auswirkung auf Frakturen sind bei der kurzen Studiendauer von 6 Monaten nicht vorhanden.
• +Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
• +Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p <0.0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ-1-Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• +Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre (Medianwert) weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
• +6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
• -In den ersten 24 h finden sich 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 43–55% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
• +In den ersten 24 h finden sich 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 23 bis 40% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
• -Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04 ± 2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
• -Zoledronsäure wird hauptsächlich an Knochengewebe gebunden. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang.
• +Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5.04 ± 2.5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
• +Zoledronsäure wird hauptsächlich an Knochengewebe gebunden. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang.
• -Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0,24 h und t½β = 1,87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
• +Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0.24 h und t½β = 1.87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
• -Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22–143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0–24 h) um ungefähr 30–40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50–80 ml/min) oder mässige (Cl = 30–50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.
• +Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22-143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0–24 h) um ungefähr 30 bis 40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50-80 ml/min) oder mässige (Cl = 30-50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.
• +Toxikologische Untersuchungen
• +In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0.02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0.001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0.005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.
• +In Studien mit parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurden die Nieren als ein Zielorgan für Toxizität ermittelt. Die intravenöse Infusion bis zu 0.6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0.25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren. Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.
• +Mutagenität
• +In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo nicht mutagen.
• +Kanzerogenität
• +In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es nach oraler Verabreichung von Zoledronsäure keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• +
• -Teratologische Untersuchungen erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg KG) beobachtet. An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Feten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Kalziumspiegel.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Karzinogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0.1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
• +Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0.2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet.
• +An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Föten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0.1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5-Infusionslösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder mit anderen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, in Kontakt kommen.
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5-Infusionslösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder mit anderen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, in Kontakt kommen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 ist für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung aufzubewahren.
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 ist für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung aufzubewahren.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit ihnen zusammen i.v. verabreicht werden. Die Anwendung von Zoledronat-Mepha Osteo 5 (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
• +Zoledronat Axapharm Osteo 5 darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit ihnen zusammen i.v. verabreicht werden. Die Anwendung von Zoledronat Axapharm Osteo 5 (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5, Infusionslösung: 1, (B)
• +1 Durchstechflasche zu 100 ml. (B)
• -Mepha Pharma AG, Basel.
• +Axapharm AG, 6340 Baar.
• -Oktober 2011.
• +August 2016.