• -Excip. pro compr. obduct.
• +Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 61.5 mg, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid.
• +Tablettenüberzug: Hypromellose, Talk, Polyethylenglykol, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• +Gesamtnatriumgehalt ist 0.033 mg bei den 2.5 mg Tabletten.
• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
• -Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
• +·Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
• +·Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
• +·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
• -Die empfohlene Dosierung von Letrozol Sandoz beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).
• +Die empfohlene Dosierung von Letrozol Sandoz beträgt 2.5 mg 1x/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).
• -Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrie
• +Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• -Ältere Patientinnen
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Sandoz nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Sandoz das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• +Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min wurde Letrozol Sandoz nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Sandoz das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1'000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10'000, < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol Sandoz und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol Sandoz war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
• +Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol Sandoz und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol Sandoz war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p < 0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p < 0.0001).
• -Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol Sandoz signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol Sandoz signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).
• +Bei Patientinnen ≥ 70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol Sandoz signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol Sandoz signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).
• -Metabolismus und Elimination
• +Metabolismus
• +Elimination
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• -Kinetik spezieller Patientinnengruppen
• -Ältere Patientinnen
• -Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7x höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2x höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberinsuffizienz
• +In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t1/2 bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• -Leberinsuffizienz
• -In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• +Ältere Patienten
• +Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
• -In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.
• +In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.
• -62407 (Swissmedic).
• +62407 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -August 2020.
• +August 2021