• -·Diabetische Ketoazidose.
• +·Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose).
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder eine chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -In den meisten der bisher bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren oder einer sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder zu Hypoxie führen, wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis, Schock. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• -Die vorausgehende Symptomatik einer Laktatazidose ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• -Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose muss das Metformin-haltige Jentadueto abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
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• +Laktatazidose ist eine sehr seltene aber schwerwiegende metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Sepsis, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischen Erkrankungen oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Jentadueto mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• +Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Jentadueto muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
• +Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall, Fieber oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer. Bei Verdacht auf eine Laktazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• +Der Arzt muss den Patienten und/oder ihren Betreuern über das Risiko und Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Jentadueto sofort bei diesen Verdachtsmomenten abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Jentadueto in Betracht gezogen wird, sollten das individuelle Nutzen-Risiko-verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.
• +Diagnose
• +Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.
• +Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), erhöhte Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.
• +Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen und danach in regelmässigen Abständen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jentadueto zu erwägen.
• -Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Jentadueto 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
• +Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Jentadueto bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m² rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• -Die Behandlung mit Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Narkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Jentadueto sollte frühestens 48 Stunden nach der Operation wieder eingenommen werden oder wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als normal eingestuft wurde.
• +Die Behandlung mit Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Narkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Jentadueto sollte frühestens 48 Stunden nach der Operation wieder eingenommen werden oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²).
• -Metformin ist bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serum-Spiegels assoziiert worden. Eine solche Abnahme ist selten mit klinischen Symptomen gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Erganzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Jentadueto angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.
• +Metformin ist bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serum-Spiegels assoziiert worden. Eine solche Abnahme ist selten mit klinischen Symptomen gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Ergänzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Jentadueto angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.
• +Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:
• +·Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.
• +·Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit erhöhen.
• +·Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.
• +Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.
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• -Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit Jentadueto oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt. Präklinische Studien mit der Kombination zeigten bei trächtigen Ratten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung, die der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden könnte.
• +Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit Jentadueto oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.
• +Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.
• +Präklinische Studien mit der Kombination zeigten bei trächtigen Ratten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung, die der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden könnte.
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen vor. Metformin war bei Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (das 4-fache der Exposition bei Menschen) nicht teratogen. Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) war Metformin teratogen.
• -Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Folglich ist auch Jentadueto in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Diabetes sollte nicht mit Jentadueto behandelt werden wenn die Patientin schwanger werden möchte oder schwanger ist. Stattdessen sollte zur Blutzuckereinstellung Insulin verwendet werden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Jentadueto sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Fehlbildungen und weiteren Komplikationen für das Kind zu reduzieren.
• -Es wurden keine Studien bei stillenden Tieren mit der Kombination von Metformin und Linagliptin durchgeführt. In präklinischen Studien konnte für die einzelnen Wirkstoffe eine Ausscheidung von Metformin und Linagliptin in die Milch bei stillenden Ratten beobachtet werden. Metformin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Jentadueto sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden oder vor dem Behandlungsbeginn mit Jentadueto sollte abgestillt werden.
• +Es wurden keine Studien bei stillenden Tieren mit der Kombination von Metformin und Linagliptin durchgeführt. In präklinischen Studien konnte für die einzelnen Wirkstoffe eine Ausscheidung von Metformin und Linagliptin in die Milch bei stillenden Ratten beobachtet werden. Metformin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Jentadueto abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• +Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet.
• +Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• -Metformin war nicht teratogen bei Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem 4-fachen der Exposition bei Menschen). Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) wurde bei Ratten Teratogenität beobachtet.
• +Metformin war nicht teratogen bei Han Wistar Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem 4-fachen der Exposition bei Menschen). Bei höheren Dosen (500 und 1000 mg/kg/Tag, dem 11- und 23-fachen der menschlichen Exposition) wurde bei Han Wistar Ratten Teratogenität beobachtet.
• -April 2018.
• +Mai 2018.