• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin-Mepha mit Amiodaron, Amlodipin, Ranolazin oder Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, sollte die Dosis von Simvastatin-Mepha 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin-Mepha mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin sollte die Dosis von Simvastatin-Mepha 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Simvastatin in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
• +Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Simvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; jedoch sollte die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
• -In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persistierende Transaminasenerhöhungen (ALT >3xULN) bei Simvastatin und Plazebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Plazebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
• +In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persistierende Transaminasenerhöhungen (ALT >3× ULN) bei Simvastatin und Plazebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Plazebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
• -In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Plazebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3xULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Plazebo 0,09% (n=9).
• +In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Plazebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3× ULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Plazebo 0,09% (n=9).
• +Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• +Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
• +Elbasvir Grazoprevir Wird nicht empfohlen mit Simvastatin
• +
• -Amiodaron Amlodipin Elbasvir Grazoprevir Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
• +Amiodaron Amlodipin Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Wenn Simvastatin gleichzeitig mit einem BCRP-Inhibitor verabreicht wird, kann eine Dosisanpassung von Simvastatin notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -** Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +** Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -·sexuelle Dysfunktion.
• +·sexuelle Dysfunktion
• -In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4'444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n=2'221) oder Plazebo (n=2'223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Plazebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Plazebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Plazebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Plazebo) auf 11,3% (p <0,00001).
• +In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n=2221) oder Plazebo (n=2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Plazebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Plazebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Plazebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Plazebo) auf 11,3% (p <0,00001).
• -Januar 2017.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +März 2018.
• +Interne Versionsnummer: 6.1