• -Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.
• +Antioxidans: E320, excipiens pro compresso obducto.
• -Simvastatin-Mepha ist indiziert zur Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit mässig erhöhtem Gesamtcholesterin (5,5–8,0 mmol/l).
• +Simvastatin-Mepha ist indiziert zur Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit mässig erhöhtem Gesamtcholesterin (5,5-8,0 mmol/l).
• -Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• +Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten, die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• -Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 40 mg Simvastatin-Mepha täglich. Simvastatin-Mepha sollte bei diesen Patienten eingesetzt werden als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche andere Behandlungen nicht zur Verfügung stehen.
• +Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 40 mg Simvastatin-Mepha täglich. Simvastatin-Mepha sollte bei diesen Patienten eingesetzt werden als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche anderen Behandlungen nicht zur Verfügung stehen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin-Mepha mit Fibraten ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat, sollte die Dosis von Simvastatin-Mepha 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin-Mepha mit Verapamil oder Diltiazem, sollte die Dosis von Simvastatin-Mepha 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin-Mepha mit Fibraten, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat, sollte die Dosis von Simvastatin-Mepha 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin-Mepha mit Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosis von Simvastatin-Mepha 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• -Kinder und Jugendliche im Alter von 10–17 Jahren bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend eingenommen. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10–40 mg/Tag. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 40 mg täglich. Die Dosis sollte den individuellen Zielwerten der Therapie angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Jungen sollten mindestens im Tanner-Stadium II sein. Mädchen sollten mindestens 1 Jahr nach der Menarche sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend eingenommen. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10-40 mg/Tag. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 40 mg täglich. Die Dosis sollte den individuellen Zielwerten der Therapie angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Jungen sollten mindestens im Tanner-Stadium II sein. Mädchen sollten mindestens 1 Jahr nach der Menarche sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• +·Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• -Wie bei anderen HMG-CoA Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.
• +Wie bei anderen HMG-CoA Reduktasehemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung – Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung,- Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• +Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• -Fusidinsäure: HMG-CoA Reduktase-Hemmer (Statine), einschliesslich Simvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Simvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Simvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Simvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10–17-jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Placebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10-17-jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Placebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.
• -Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• +Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-CoA Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• -Niacin (≥1g/Tag) Bei Asiatischen Patienten mit Simvastatin nicht empfohlen
• +Niacin (≥1 g/Tag) Bei Asiatischen Patienten mit Simvastatin nicht empfohlen
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren
• +Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1
• +Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure- Plasmakonzentration (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.
• +Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.
• -In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
• +In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
• +Unbekannt: Lichen planus.
• +
• -Kinder und Jugendliche im Alter von 10–17 Jahren
• +Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• -Simvastatin-Mepha Lactab enthalten den lipid-senkenden Wirkstoff Simvastatin, der synthetisch aus einem Gärungsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird. Nach peroraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-Biosynthese (Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat). In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte und das HDL (high density lipoprotein)-Cholesterin sowohl in heterozygoten familiären als auch nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie mässig erhöhte. Das war auch der Fall für Mischformen der Hyperlipidämie, bei welchen erhöhte Cholesterinwerte im Vordergrund standen und Diät allein ungenügend wirksam war. Nach 2 Wochen wurde eine deutliche Wirkung beobachtet; das Wirkungsmaximum wurde nach 4–6 Wochen erreicht. Die Wirkung wurde während der Fortdauer der Behandlung beibehalten. Wird die Behandlung mit Simvastatin-Mepha gestoppt, kehren das Cholesterin und die Lipide auf Werte wie vor der Behandlung zurück.
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Simvastatin-Mepha Lactab enthalten den lipid-senkenden Wirkstoff Simvastatin, der synthetisch aus einem Gärungsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird. Nach peroraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-Biosynthese (Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat). In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte und das HDL (high density lipoprotein)-Cholesterin sowohl in heterozygoten familiären als auch nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie mässig erhöhte. Das war auch der Fall für Mischformen der Hyperlipidämie, bei welchen erhöhte Cholesterinwerte im Vordergrund standen und Diät allein ungenügend wirksam war. Nach 2 Wochen wurde eine deutliche Wirkung beobachtet; das Wirkungsmaximum wurde nach 4-6 Wochen erreicht. Die Wirkung wurde während der Fortdauer der Behandlung beibehalten. Wird die Behandlung mit Simvastatin-Mepha gestoppt, kehren das Cholesterin und die Lipide auf Werte wie vor der Behandlung zurück.
• -In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n=2221) oder Placebo (n=2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p <0,00001).
• +In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20-40 mg/Tag (n=2221) oder Placebo (n=2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p <0,00001).
• -In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20'536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Placebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6'793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5'063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8'680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.
• +In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20'536 Patienten - mit oder ohne Hyperlipidämie - beurteilt, die einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Placebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6'793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5'063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8'680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.
• -In der randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 mg/Tag (n=204; 89% Männer) bzw. Plazebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p=0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Placebo 24%, p=0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p=0,04) signifikant geringer.
• -Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1,553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
• +In der randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 mg/Tag (n=204; 89% Männer) bzw. Plazebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p=0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Placebo 24%, p=0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p=0,04) signifikant geringer.
• +Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1,553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88-1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15–39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Gaben oder 80 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-Cholesterinsenkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung respektive 25% für die 80 mg Dosierung. Ein Patient mit fehlender LDL-Rezeptor-Funktion hatte eine LDL-Cholesterinsenkung von 41% mit der 80 mg Dosis.
• -Klinische Studien bei Jugendlichen im Alter von 10–17 Jahren
• -In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10–17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Placebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15-39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Gaben oder 80 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-Cholesterinsenkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung respektive 25% für die 80 mg Dosierung. Ein Patient mit fehlender LDL-Rezeptor-Funktion hatte eine LDL-Cholesterinsenkung von 41% mit der 80 mg Dosis.
• +Klinische Studien bei Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren
• +In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Placebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.
• -Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 –7,5 mmol/l) in der mit Simvastatin 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 –8,7 mmol/l) in der Gruppe die Placebo erhielt.
• +Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0-289,0 mg/dl; 1,7 -7,5 mmol/l) in der mit Simvastatin 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0-334,0 mg/dl; 3,3 -8,7 mmol/l) in der Gruppe die Placebo erhielt.
• -Eine pharmakokinetische Studie ergab bei Patienten im Alter von 70–78 Jahren um ca. 45% höhere mittlere Plasmawerte von Simvastatin als bei Patienten im Alter von 18–30.
• +Eine pharmakokinetische Studie ergab bei Patienten im Alter von 70-78 Jahren um ca. 45% höhere mittlere Plasmawerte von Simvastatin als bei Patienten im Alter von 18-30.
• -Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» sind jedoch zu berücksichtigen.
• +Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit» sind jedoch zu berücksichtigen.
• -August 2020.
• -Interne Versionsnummer: 9.1
• +August 2021.
• +Interne Versionsnummer: 10.1